Li-Fraumeni症候群、すなわちLFSは、個体を種々の異なる癌にかかりやすくする遺伝的状態である。 LFSの人々は、一般の人口の典型的なものよりも早い時期にこれらの癌を発症することが多い。 また、LFSでは2番目以降の癌のリスクがより高くなる可能性があります。
この症候群は、さまざまな種類の癌、特に肉腫を発症したいくつかの家族で最初に認識されました。
さらに、家族は生涯にわたって複数の、新しい、そして異なる癌を発症する可能性がより高いようであった。 フレデリック・リー（Frederick Li）とジョセフ・フラウメニ（Joseph Fraumeni、Jr）は、1969年にこれらの発見を初めて報告した医師でした。
なぜ癌のリスクが高いのですか？
Li-Fraumeni症候群の人々は、TP53という重要な遺伝子の生殖細胞系突然変異として知られているものを継承しているため、癌リスクが高くなります。
生殖系列突然変異は、冒された個体の両親の生殖細胞系において発生した遺伝的変化であり、すなわち卵子および精子を生じる卵巣または精巣における細胞において最初に突然変異が起こる。 これらの細胞の突然変異は、卵子と精子が会合して接合子を形成する受胎時に、子孫に直接伝わることができる唯一の種類の突然変異である。 したがって、生殖細胞系の変異は、新しい子孫の体内のすべての細胞に影響を及ぼします。 これとは対照的に、体細胞突然変異は、受胎後のある時点で個体のどこかに、またはそれよりずっと後に発生し、体内の可変数の細胞に影響を及ぼす。
LFSを有する家系における重要な生殖系列突然変異は、TP53遺伝子の機能に影響するものである。 がん研究の世界では、TP53遺伝子は非常に重要であり、「ゲノムの保護者」と呼ばれています。
TP53は腫瘍抑制遺伝子です。つまり、癌への道のりで細胞を保護する遺伝子です。
この遺伝子が、それが意図したとおりに機能しないように突然変異を起こすか、またはその機能が大きく低下すると、細胞はしばしば他の遺伝的変化と組み合わせて癌に進行することがある。 TP53生殖系列突然変異の試験は、p53とLFSとの間の結合が確認された1990年に初めて開発された。 以来、 TP53遺伝子全体におよそ250の突然変異が検出されている。
他の遺伝子の突然変異hCHK2もLFSに関連しているが、その重要性は不明である。 hCHK2遺伝子は、DNA損傷に応答して活性化される腫瘍抑制遺伝子である。 少数の家族だけがこの突然変異を遂行し、罹患者はTP53突然変異を有するものと同様の範囲の悪性腫瘍を有する。
リスクはどのくらい高いですか？
全体として、LFS患者は、40歳で50％、60歳で90％の確率で癌を発症する可能性があると推定されています.LFSをお持ちの場合、個々のリスクはあなたが男性であろうと女性であろうと、女性は一般的に男性よりもリスクが高い。
50歳でLFSを患う男性および女性の癌の生涯リスクを見ると、癌の発症リスクは、女性93％、男性68％というように低下します。
彼らががんを発症する場合、女性は早期にそのがんを発症する傾向があります。平均して男性では40歳と比較して29年です。
Maiらの研究によると、女性のリスクが高いのは主に早期発症乳がんによるものである。 これらの研究者はまた、TP53突然変異について陽性と試験された女性の中でも、乳癌が最も一般的な悪性腫瘍であることを見出した。 乳がんの発症率は60歳までに約85％であった。同じ研究では、女性の20歳代で乳がんリスクが有意に上昇し、20歳からの乳がんスクリーニングがLFS女性で有効であることが確認された。
このレベルのTP53変異は、BRCA1およびBRCA2の生殖系列突然変異を有する女性に見られるレベルに匹敵する（これらの遺伝子は、Angelina Jolieのような有名人によるBRCA1 / 2突然変異および予防的乳房切除の遺伝子検査に関する有名な報告で顕著になった）。
中枢がんには何が関係していますか？
どんな癌でも、いつでも発症することがあります。 しかし、LFS患者は、早期の癌診断と、以下のようないくつかの「中核」癌の生涯リスクが高いことが知られています。
- 骨肉腫 - 骨で始まる最も一般的なタイプの癌
- 軟組織肉腫 - 脂肪、筋肉、神経、線維性組織、血管、または深い皮膚組織などの特定の組織から発生する癌のタイプ
- 早期発症乳癌
- 脳腫瘍
- 白血病 - 血液形成細胞の癌
- 副腎皮質癌 - 副腎皮質の癌であり、副腎の外層である。 副腎は腎臓の上にあり、さまざまなホルモン機能に重要な役割を果たします。
Kleihuesによる1997年の研究では、LFSにおける最も一般的に同定された肉腫は骨肉腫であり、そのうち12.6％が脳腫瘍（12％）および軟部肉腫（11.6％）であった。 軟組織肉腫のうち、横紋筋肉腫（RMS）が最も頻繁に同定されている。 報告されている他の頻度の低い肉腫には、線維肉腫（もはや真の実体とは考えられていない）、非定型線維肉腫、平滑筋肉腫、眼窩脂肪肉腫、紡錘形肉腫および未分化多形性肉腫が含まれる。 血液学的新生物、または血液癌（急性リンパ芽球性白血病およびホジキンリンパ腫など）および副腎皮質癌は、それぞれ頻度4.2および3.6％で発生した。
LFSに典型的な遺伝的突然変異を有するより多くの家系が同定されているので、より多くの癌が関与している。
LFS癌のスペクトルは、黒色腫、肺、胃腸管、甲状腺、卵巣および他の癌を含むように拡大している。
伝統的な評価に基づいて、軟組織肉腫および脳腫瘍を発症するリスクは、小児期には最も大きいようであるが、骨肉腫のリスクは、青年期に最も高く、女性乳癌のリスクは20歳を境に著しく上昇し、成人期。 しかし、これらの統計は、癌素因遺伝子の検査の実践が進化しているので、変更される可能性があります。
Li-Fraumeni症候群はどのように定義されていますか？
この症候群にはさまざまな基準と定義があります。 いくつかは他より包括的です。 古典的なLFSは、45歳以前に肉腫診断を必要とするため、最も限定的な定義であり、その後のChompret基準などの定義は、腫瘍の種類や診断時の年齢に関する進化する科学知識を折り重ねようとしました。
クラシックLFS基準：
- 45歳までに肉腫（筋肉/骨格/関節/脂肪由来の細胞を含むがんタイプ）と診断され、
- 45歳までに診断されたがんとの第1度の親戚（親、兄弟姉妹または児童） および
- 45歳までに診断されたがん、または任意の年齢で診断された肉腫との別の第1または第2度の親戚（叔母、叔父さん、その他を含む）。
Li-Fraumeni-like（LFL）基準：
- LFL基準は、他の種類の癌を含むように広範なネットを投げかけ、45歳以降に診断されたいくつかの親族を含み、使用される2つの異なる定義がある：
- バーチの定義：あなたは、典型的なLi-Fraumeni癌（肉腫、乳癌、脳腫瘍、副腎皮質） と 45歳および第1度または第2度の親族と診断された小児癌または肉腫、脳腫瘍または副腎皮質癌と診断される60歳までのいずれかの癌との相対的な年齢および第1度または第2度の相対的な年齢での癌（例えば、癌腫または白血病）を含む。
- Eelsの定義：任意の年齢で、Li-Fraumeni関連悪性腫瘍（肉腫、乳癌、脳腫瘍、白血病、副腎皮質腫瘍、メラノーマ、前立腺癌、膵臓癌）を有する第一または第二の親族が2人いる。
Chompret基準：
- 46歳までにLi-Fraumeni腫瘍スペクトル（軟組織肉腫、骨肉腫、閉経前乳癌、脳腫瘍、副腎皮質癌、白血病または気管支肺胞肺癌）に属する腫瘍と 、少なくとも1つの第1または第2の腫瘍56歳までに、または多発性腫瘍を有する前立腺癌（乳癌を有する場合は、乳癌を除く）、 または、
- あなたは複数の腫瘍（多発性乳房腫瘍を除く）を有し、そのうち2つはLi-Fraumeni腫瘍スペクトルに属し、その1つ目は46歳までに発生します。
- 家族歴にかかわらず、副腎皮質癌または脈絡叢腫瘍と診断されます。
SchneiderらのLFSのレビューによると、臨床的に診断された（すなわち、上記のような定義を使用している）個体の少なくとも70％は、TP53腫瘍抑制遺伝子において同定可能な有害な生殖系列突然変異を有する。
がんの管理
LFS患者にがんが発生した場合は、乳がんを除いて、乳がん以外の乳房切除術が推奨され、2次乳がんのリスクを軽減し、放射線療法を避けるために推奨されます。
二次放射線誘発悪性腫瘍のリスクを制限するために、LFS患者は可能な限り放射線療法を避けるように勧められます。 しかしながら、放射線が所与の悪性腫瘍からの生存の機会を改善するために医学的に必要と考えられる場合、それは治療する医師および患者の裁量で使用することができる。
スクリーニングとサーベイランス
FLSの家族がどのように選別され、世話されるべきかについて、専門家がコンセンサスを形成するよう求める要請が高まっています。 残念ながら、科学は急速に進化していますが、そのような合意はまだすべての分野に存在していません。
一般集団における有害なTP53突然変異の頻度は不明であり、FLSの真の頻度は不明である。 見積もりは、5,000人民元と20,000人民元の間で異なります。 より多くの家族がTP53検査を受けると、LFSの真の有病率はより明確になる可能性がある。
乳がんリスクへの取り組み
米国では、全国がん検診ネットワーク（National Comprehensive Cancer Network：NCCN）ガイドラインでは、20〜29歳の年1回の乳房MRIと30〜75歳のMRIおよびマンモグラフィーを推奨しています。 オーストラリアでは、国家ガイドラインでは両側乳房切除術が推奨されるべきであり、そうでなければ毎年の乳房MRIは20〜50年が推奨される。 Schonらは、 TP53遺伝子の変異を有する癌のない女性において、リスク低減両側乳房切除術または乳腺スクリーニングの選択肢を考慮すべきであると勧告している。
NCCN勧告
乳がんの危険性が二十年後に著しく増加するという知見に基づいて、二国間乳房切除術は20歳から考慮すべきであると提言している。 60歳以上の女性に恩恵を受ける可能性は低い。
- 定期的で一貫した胸の自己検査で、18歳から乳房の意識が始まります。
- 6〜12ヶ月ごとに、20歳から始まる臨床的乳房検査
- 20〜29歳の年齢、対照的な年1回の乳房MRIスクリーニング
- 年齢30〜75歳、トモシンセシスを考慮した年1回の乳房MRIスクリーニングとマンモグラム
- 年齢> 75歳、管理は個別に考慮する必要があります。
- 乳がんの治療を受けており、両側乳房切除術を受けていないTP53突然変異を有する女性の場合、毎年の乳房MRIおよびマンモグラムによるスクリーニングは、上記のように継続すべきである。
- リスク軽減乳房切除術の選択肢が議論された場合、保護の程度、年齢別がんリスクの程度、再建オプション、および他のがんの競合リスクに関する相談が必要です。 リスク軽減型乳房切除術を受けた心理社会的、社会的、および生活の質の側面は、そのような議論に含めるべきである。
他のがんリスクへの取り組み
NCCN勧告
- 6〜12ヶ月ごとに、希少癌とがん生存者の2番目の悪性腫瘍に対する高い疑いのある神経学的検査を含む包括的な身体検査。
- 大腸内視鏡検査および上部内視鏡検査は、2〜5年ごとに25歳または家族内で最も早期に発見された大腸癌の5年前（どちらか早い方）に開始する。
- 年間皮膚科検査は18歳から始まります。
- 年間全身MRI
- 年1回の脳MRIは、全身MRIの一部として、または別個の検査として行うことができる。
他の形式のスクリーニングとサーベイランス
15人の3人に腫瘍を検出したLFS患者の陽電子放射断層撮影（FDG-PET）/ CTスキャンのパイロット試験があった。 これらのPET-CTスキャンは、特定の腫瘍を見つけるのには優れていますが、完了するたびに放射線被ばくも増加するため、このスキャン方法は中断され、 TP53有害変異を有する成人の全身MRIに移行しました。
いくつかの研究グループは、迅速な全身MRI、脳MRI、腹部超音波検査、および副腎皮質機能の検査を含む集中スクリーニングプログラムを使用し始めている。 この種のサーベイランスプログラムは、症状が現れる前に腫瘍を検出することによってLFS患者の生存率を改善する可能性がありますが、この種の治療法が成人およびLFS患児に有効であることを示すためにはさらなる研究が必要です。
LFS患者は、がん検診に対する彼らの態度について尋ねられており、そのほとんどは、早期に腫瘍を検出するためのサーベイランスの価値を信じているようです。 また、定期的なサーベイランスプログラムへの参加に関連したコントロールとセキュリティの感覚も報告した
TP53突然変異の子供のテスト
LFSの特徴的な突然変異について小児および青年を検査することは可能であるが、証明された監視または予防戦略の欠如、非正規化および差別に対する懸念を含む潜在的リスク、利益および限界について懸念が高まっている。
試験前と試験後の両方の情報とカウンセリングを提供するプログラム内で、 TP53病原性変異体の18歳未満の個体を試験することが推奨されています。
>出典：
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