あなたの体には、さまざまな種類の白血球があります。 1つの種類のリンパ球には、B細胞とT細胞という2つの主要な種類があります。 ここで、がん治療の文脈では、我々は主に、その第2の型であるT細胞に関係している。
ですから、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法は何ですか？ 簡単に言えば、これは最先端の療法で、自分のT細胞を遺伝学的にプログラムして、癌を認識して攻撃することをより良くするようにしています。
これは、調査されている複数のタイプの免疫療法の 1つです。 この種の治療の背後にあるバイオテクノロジーに興味がある方は、CAR T細胞療法がどのように機能しているかについて、より詳細に説明してください。
ここでは、これらの「生きている療法」と、腫瘍細胞を認識して攻撃することによって癌と戦うT細胞（免疫系の兵士）を介して働く同様の治療法に焦点を当てています。 あなたの体のT細胞を使用するいくつかの癌療法はすでに承認されており、他の癌療法はすぐに実施される予定です。
免疫基盤の治療法で道を開く
ガンと戦うためにあなたの体の免疫システムをつまずかせることは全く新しいことではありません。 実際には、既にFDAの認可を受けている（例えば、sipuleucel-T、ipilimumab、blinatumomabなどの）治療法（T細胞反応に焦点を当てている）の例があります。
処理 | がんタイプ | 免疫システムのアクション |
Sipuleucel-T（プロベンジ） | 進行した前立腺癌のある症例 |
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イピリムマブ（Yervoy） | 悪性黒色腫皮膚癌の特定の症例 |
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ブラインアトモマブ（ブリンサイト） | 成人および小児における再発性または難治性B細胞前駆細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL） |
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それらのうちの1つ、sipuleucel-Tは、CAR T細胞療法と非常によく似ています。これは、最初に血流から個別に収集され、実験室で処理された免疫細胞を使用します。 それらは活性化され、腫瘍細胞に対してより反応性になるようにされ、次いで療法として血流に注入される。
しかしながら、Sipuleucel-Tは、腫瘍細胞に応答するように遺伝子操作されるのではなく、免疫細胞が応答するように訓練されているので、CAR T細胞療法ではなく、「自己由来ワクチン」または「自己細胞性免疫療法」とみなされる。
イピリムマブ（上記）のような免疫チェックポイント阻害剤は、体の免疫システムに「ブレーキをかける」または「ガスペダルを踏む」という免疫システムの様々なメカニズムと連携して、免疫に対する免疫防御を試みます。 イピリムマブはこのように働く薬の一例に過ぎません。 免疫チェックポイント阻害剤の別の例は、PD-1と呼ばれるT細胞の「オンオフスイッチ」を標的とする、pembrolizumab（Keytruda）である。
CAR-T細胞療法：真の「リビングドラッグ」
しかし、CAR-T細胞療法は、明らかにそれ自身の別個の存在である。 あなたの体からT細胞を取り出し、腫瘍細胞をよりよく認識して殺し、そして生きている療法として再導入するように遺伝的にプログラムされています。 これらの細胞は、わずか21日で操作して増殖させることができ、その後、それらを血流に注入する。
CAR T細胞療法は、他の治療法を試みる前に使用される治療法ではありません。少なくとも、現在はそうではありません。 これらの新しい治療法は、一般に、後期の疾患を有する患者にとって、手術、化学療法および放射線療法を含む従来の癌治療は、しばしば有効性が限られているという不幸な事実から生じる。
したがって、これまでのところ、CAR-T細胞療法は、米国では治療法が検討されているため、臨床試験に登録した患者にのみ利用可能であったが、これはまもなく変化する可能性がある。 CAR-T細胞療法はFDAの承認を得て、2017-2018年の間に臨床試験以外で利用可能となる可能性がある。
臨床的に開発されている主な候補者の簡単なリストは以下の通りです。
ノバルティスのCTL019（tisagenlecleucel）
CTL019はCD19特異的キメラ抗原受容体（CAR）ベースのT細胞療法である。
CD19は、B細胞と呼ばれる特定の免疫細胞上の分子であり、これらの細胞は、特定の種類の白血病およびリンパ腫の原因となり得る。
CTL019の単回投与は、治療の選択肢を使い果たしていた研究の患者の数に、長い寛解と治癒（まだわかっていません）をもたらしました。
CTL019が現在考慮されている疾病の撲滅がここにあります：
- CTL019は、再発性/難治性のびまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）を有する成人患者の治療のためのFDA Breakthrough Therapy指定を受けた。 （リンパ腫は、一般に、ホジキンおよび非ホジキンの2つの基本的なグループに分類され、非ホジキンリンパ腫の最も一般的なタイプはDLBCLである）。
- CTL019はまた、B細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）を有する再発性または難治性の小児および若年成人患者の治療の承認を得ている。
CTL019はFDAのOncologic Drugs Advisory Committeeからの承認の全会一致（10-0）の投票を受け、最終的な承認が有望であることを意味しています。 ノバルティスは、CTL019が小児および若年成人患者の再発性または難治性B細胞ALLの治療薬として承認されることを目指しています。 白血病は第1位の小児がんであり、ALLは最も一般的な形態であり、小児がんの約25％を占める。 B細胞ALLおよびT細胞ALLを含むALLの様々なタイプがあり、それらの予後を有する可能性がある。
CTL019は現在、優先審査中であり、適時に承認されれば、CAR-T細胞療法として利用可能となる。 CAR T細胞治療は、白血病が標準治療に応答しない少数の小児および若年成人に対してのみ利用可能である。 これらの患者は典型的に予後不良であるが、患者数の約83％が寛解した。 1年後、3分の2が残った。
この治療法は、白血病のB細胞だけでなく、健康な、細菌の戦いの多様性を破壊するため、患者は感染からそれらを保護するための治療が必要です。 彼らは保護対策として数ヶ月ごとに免疫グロブリンの注入を受ける。
最も一般的な副作用の1つはサイトカイン放出症候群と呼ばれ、高熱およびインフルエンザ様の症状を引き起こし、場合によっては患者が集中治療を終えるほど危険なことがあります。 もう一つの重大な心配は神経毒性であり、一時的な混乱や致命的な脳の腫脹を招く可能性があります。
患者の安全を確保するため、ノバルティスは典型的な製品の発売を計画しておらず、可能な限り広く積極的に押し進めています。 代わりに、同社は30〜35の医療センターを指定して治療を管理する。 彼らの多くは臨床試験に参加し、全員が徹底的なトレーニングを受けています。
カイファーマ社のAxicabtagene Ciloleucel
カリフォルニア州サンタモニカに本拠を置くKite Pharmaは、CARおよびT細胞受容体操作細胞療法に焦点を当てた会社です。 カイトは、難治性の侵襲性非ホジキンリンパ腫（NHL）患者の治療のために現在米国で優先審査中のaxicabtagene ciloleucelと呼ばれるCAR T細胞療法を開発中である。 難治性の侵襲性NHL患者は、6カ月間生存する確率がわずか50％であり、予後は厳しいものです。 これは、これらの患者のための緊急の医学的必要性を強調する。
CTL019と同様に、アキシカブタジーンシルロウセルは、B細胞リンパ腫および白血病の細胞表面に発現するタンパク質である抗原CD19も標的とする。 患者のT細胞は、抗原CD19を標的とするためにキメラ抗原レセプター（CAR）を発現するように操作される。
薬剤開発および承認プロセスでは、axicabtagene ciloleucelはB細胞起源の悪性腫瘍に焦点を当てているが、B細胞ALLはその臨床開発の一部ではないようであるという点で、CTL019のプロファイルと同様のプロファイルを有する現時点では。
ここにaxicabtagene ciloleucelが現在考慮されている疾患の撲滅があります：
- Axicabtagene ciloleucelは、米国FDAおよびプライム・メディシンズ（PRIME）の規制対応により、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、形質転換濾胞性リンパ腫（TFL）、および原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL） EUのDLBCL。
FDAの画期的治療法として受け入れられたのは、82％のアシカビタジエンシロップを1回注入した後に記録された客観的奏効率（ORR）の主要評価項目であるZUMA-1 Phase 2試験のデータで裏付けられています（p <0.0001）。 中央値8.7ヵ月後の追跡調査では、44％の患者が進行中の反応を示し、これには完全反応（CR）の患者の39％が含まれていました。
一般的な有害事象には、感染と闘う健常な細胞の枯渇や血液の凝固を助けることが含まれる。 CTL019と同様に、最も一般的な副作用の1つはサイトカイン放出症候群と呼ばれ、高熱およびインフルエンザ様の症状を引き起こし、場合によっては患者が集中治療で終わる危険性が高い場合があります。 脳症は一時的な混乱や致死的な脳の腫脹を招くことがあります。 登録試験の経過中に病気の進行が原因ではなく3件の死亡があり、そのうちの2つの事象はアキシカブタギン・シロアセルに関連していると考えられた。 ここでも、これらの薬剤の臨床開発が慎重に進められると予想されている。
GoCAR-T、Bellicum Pharmaceuticalsによる固形腫瘍候補
テキサス州ヒューストンに本拠を置くBellicum Pharmaceuticals、Inc.は、BPX-601（有効性を改善する独自のiMC活性化スイッチで設計された固形腫瘍のためのGoCAR-T候補、第I相）およびBPX-701 （CaspaCIDe安全スイッチ、フェーズIで設計された固形腫瘍については、アフィニティーTCR候補）。
だから、それはどういう意味ですか？ 本質的に、このグループは、CAR T細胞技術の改良に取り組んでおり、臨床医がT細胞応答をより詳細に制御できるようにする。 GoCAR-T細胞は、 癌細胞 とリムイドクイドと呼ばれる薬剤の両方に暴露された場合にのみ完全に活性化されるように設計されている。 従って理想的には、臨床医は、リムジド投与のスケジュールを調整することによってCAR-T細胞の活性化の程度を制御することができるが、細胞死滅は依然として腫瘍依存的に起こるであろう。
その他の候補者
Junoは現在、CD19をターゲットにしたCAR-T細胞製品であるJCAR017に焦点を当てています。 JunoはNHLのために2018年にJCAR017を発売する予定です。 同社はCelgeneと提携しています。
ZIOPHARM OncologyはCD19特異的な製品を有し、再発/難治性急性骨髄性白血病（AML）のCD33特異的CAR T細胞療法に取り組んでいます。 NantKwestは、癌、感染症、および炎症性疾患を治療するためにナチュラルキラー（NK）細胞を使用することに焦点を当てた免疫療法会社です。
同社のNK細胞ベースのプラットフォームは、活性化されたNK細胞（aNK）を用いた直接殺傷の3つの異なる作用様式によって癌または感染細胞に対する細胞死を誘導するように設計されている。 抗体媒介性死滅、およびtaNKを用いた標的活性化死滅が含まれる。
からの言葉
CAR-T細胞療法の初期の結果のいくつかは非常にエキサイティングであり、以前はこのような選択肢がなかった患者群に新しい治療法を提供しています。 しかし、これらの治療法を最小限の毒性で可能な限り効果的なものにするためのトラブルシューティングはかなり失敗しています。
研究者がこれらの療法で利用されている免疫応答と標的とされた悪性腫瘍への影響についてもっと知るにつれて、リスクと利益のより明確な描像が浮かび上がるはずです。
>出典：
> Wang M、Yin B、Wang HY、Wang RF。 T細胞ベースの癌免疫療法の現在の進歩。 免疫療法 。 2014; 6（12）：1265-1278を参照のこと。
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>カイトはAxicabtagene Ciloleucelの米国食品医薬品局（FDA）優先審査を受けます。 http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075アクセス：2017年7月
> Morris EC、Stauss HJ。 血液悪性腫瘍のT細胞受容体遺伝子治療の最適化 血 。 2016; 127（26）：3305-3311。
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