あなたのがんの収縮の可能性を予測するバイオマーカーの探索
癌を撲滅するために人の免疫システムを使用するという考えは斬新ではありませんが、このコンセプトを医療行為に変換することは難しい戦いでした。
良いニュースは、最近、 免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれる薬の成功により、がん治療のための免疫療法の使用が活性化されたことです。 現在、より多くの免疫チェックポイント阻害剤の開発に加えて、研究者らは、そのような薬物の最良の候補をよりよく同定する方法を見いだしている。
言い換えれば、このタイプの免疫療法、すなわちこの治療の結果として癌が縮小または消滅する可能性が最も高い患者のうち、どの患者が最も恩恵を受ける可能性が高いかを専門家はまとめています。
答えは簡単ではないので、この先進的な研究の基礎を理解するためには時間をかけておく価値があります。
免疫チェックポイント遮断への応答：バイオマーカー
研究者は、各患者に最も効果的な免疫療法を特定する方法を検討しています。 理想的には、癌専門医（がんの治療を専門とする医師）は、あるバイオマーカー（または複数のバイオマーカー）の癌細胞を検査したいと考えています。
これらのバイオマーカーは、ヒトが特定の免疫療法に応答する可能性を予測する。 このようにして、 有害 作用の時間および潜在的可能性は、そのタイプの癌細胞に対してあまり効果的ではないことが既に知られている薬剤で無駄にならない。
免疫チェックポイント阻害剤に対するヒトの応答を予測するのに役立つ可能性のある癌バイオマーカーの3つの例には、
- PD-L1発現（腫瘍内の細胞がプログラムされた死 - リガンド1と呼ばれるタンパク質を発現するかどうか）
- 突然変異負荷（腫瘍内の細胞が高い割合の遺伝的突然変異を有するかどうか）
- ミスマッチ修復状態（腫瘍内の細胞がミスマッチ修復不全または熟練しているかどうか）
これらの3つのバイオマーカーをより詳細に調べてみましょう。
このようにして、なぜ免疫システムチェックポイント阻害剤が1人の人ではなく他の人では機能しないのかを知ることができます。
PD-L1発現
PDL-1は、いくつかの癌細胞の表面上に発現されるタンパク質である。 その目的は、免疫系をトリックして、これらの癌細胞が健康であるか、または「良好」であるかを考えさせることです。 このようにして、腫瘍は免疫系の攻撃を回避します。これは、卑劣ではあるが洗練された回避的な戦術です。
しかし、現在、 PD-L1を遮断する薬物が存在する。 このようにして、ガン細胞は免疫細胞によって検出されます。 PD-L1を阻止する薬物は、免疫系チェックポイント阻害剤と呼ばれ、以下を含む：
- テセントリック（atezolizumab）：PD-L1ブロック
- Bavencio（avelumab）：PD-L1ブロック
- Imfinzi（ドゥアルバマブ）：PD-L1ブロック
これらの薬物は、膀胱癌、非小細胞肺癌、およびメルケル細胞皮膚癌のような多数の異なる癌の治療に有用であった。
PD-1（PD-L1に結合し、癌細胞によっても発現することができる）を遮断する免疫チェックポイント阻害剤があり、これらには以下が含まれる：
- オピボ（nivolumab）：ブロックPD-1
- Keytruda（pembrolizumab）：ブロックPD-1
研究によれば、これらの薬物は、メラノーマ、非小細胞肺癌、腎臓癌、膀胱癌、 頭頸部癌 、およびホジキンリンパ腫のような癌の治療に有用であることが示されている。
上記の薬物の1つに応答する可能性を決定するバイオマーカーを探す際に、研究者はPD-L1の癌細胞の試験を開始しています。 実際、PD-L1発現がPD-L1またはPD-1ブロッカーに対する応答と最も密接に関連する1つの要因であることが研究によって示されているが、さらなる研究がまだ必要である。
換言すれば、PD-L1の発現単独では、上記の薬物の1つで人のがんが縮小または消失するかどうかを示す十分な指標ではない可能性がある。 完璧なバイオマーカーではありませんが、これまでのところ良いものです。
突然変異
癌細胞に対するPD-L1の発現に加えて、研究者らは、腫瘍の突然変異負荷と免疫チェックポイント阻害剤に対するその応答との間の関連を研究してきた。
まず、突然変異が何であるかを理解するためには、突然変異が何であるか、そしてそれが癌とどのように関係しているかを理解しなければなりません。
突然変異とは何ですか？
突然変異は、遺伝子を構成するDNA配列の変化である。 突然変異は遺伝性（彼らがあなたの両親から渡されたことを意味する）または獲得することができます。
獲得された突然変異では、突然変異は体細胞（体内のすべての細胞、卵子および精子細胞）にのみ存在するため、次世代に伝えることはできません。 獲得した突然変異は、太陽の損傷や喫煙などの環境要因、または細胞のDNAが複製しているときに発生するエラー（複製と呼ばれる）から発生する可能性があります。
正常細胞と同様に、獲得された突然変異も癌細胞で起こり、特定のタイプの癌は他の突然変異より高い突然変異率を有する。 例えば、体細胞突然変異の数が多い2つのタイプの癌は 、喫煙に曝された肺癌 、および太陽に曝露された 黒色腫 である。
高い突然変異負荷とは何ですか？
体細胞突然変異率が高い（突然変異負荷が高い）腫瘍は、遺伝的突然変異率が低い腫瘍よりも免疫チェックポイント阻害剤に応答する可能性が高いことを示唆する研究があります。
なぜなら、より多くの変異があると、腫瘍は理論的にはヒトの免疫系により認識し易いからです。 言い換えれば、すべての遺伝子配列の異常を隠すのは難しいです。
実際、これらの新しい遺伝子配列は、新生児と呼ばれる新しい腫瘍特異的タンパク質を作り出す結果となる。 免疫系によって認識されて攻撃されるのは、これらの新抗原である（免疫原性新生抗原と呼ばれるのは、免疫応答を引き起こすためである）。
不一致の修復ステータス
人体は、細胞複製の間に作られたDNAエラーを固定するための一定の修復プロセスを経る。 DNAエラーを修復するこのプロセスは、ミスマッチ修復と呼ばれます。
免疫チェックポイント阻害剤の研究は、腫瘍のミスマッチ修復状態が、免疫療法に対するヒトの応答を予測するために使用され得ることを明らかにした。 具体的には、ミスマッチ修復欠損（ミスマッチ修復遺伝子の両方のコピーが変異またはサイレンシングされていることを意味する）している腫瘍は、DNAミスを修復することができない。
癌細胞がDNA損傷を修復する能力が低下している場合、それらは免疫系に認識可能な多くの突然変異を蓄積する可能性がある 。 言い換えれば、彼らは正常な（非癌性の）細胞とはますます違って見えるようになります。
研究によれば、ミスマッチ修復欠損を有する癌は、血流を残して腫瘍に侵入した白血球が多く含まれており、頑強な免疫応答の徴候であり、この癌は免疫療法に対してはるかに脆弱であることが示されている。
これは、ミスマッチ修復熟達した癌とは対照的であり、白血球腫瘍の浸潤はほとんど見られない。
がんと免疫システム：複雑な相互作用
チェックポイントタンパク質を標的とする免疫療法の出現は、癌の治療および耐性を有する人々に興奮と希望をもたらしました。 しかし、PD-L1発現のバイオマーカーが不完全であることを考えると、他の信頼できるバイオマーカーを同定し、調査する必要がある。 突然変異負荷とDNA修復のミスマッチは大きな始まりですが、患者での使用のためにはまだ検証が必要です。
それにより、特定の免疫療法に応答するヒトの機会を決定することは、複数のタイプのデータ（腫瘍の遺伝的プロファイル）の分析から来る可能性が高い。
からの言葉
最終的には、ここで提示された複雑な詳細であまりにも渋滞しないことが重要です。
むしろ、有望で非常に刺激的であるが、免疫チェックポイント阻害剤は、特定のタイプおよび段階の癌を治療するためにFDAのみ承認されていることをご理解ください。 あなたや愛する人のための答えかもしれないし、そうでないかもしれませんが、がんのための新しい治療法の開発において驚くべき進歩を示しています。 いずれにしても、希望を持ち続け、弾力的な旅を続けてください。
>出典：
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