あなたが知るべきいくつかのATOの進歩
ATO、またはトリセノックスとしても知られている三酸化ヒ素は、急性前骨髄球性白血病（ APL）として知られている急性骨髄性白血病の亜型に対する抗癌治療薬です。 この白血病サブタイプは、急性骨髄性白血病の 「M3サブタイプ」とも称される。
新たに診断された低〜中リスクのAPL患者の治療においてATOを用いた結果は非常に良好であった。
これらの成功はまた、転移性結腸癌および脳腫瘍 、多形性グリア芽腫などの非白血病悪性腫瘍を含む、APL以外の多くの癌におけるATOの潜在的使用を調査する科学的研究を刺激した。
ATOは、多くの場合、急性前骨髄球性白血病の治療に使用されるレチノイド剤であるオールトランスレチノイン酸（ATRA）と組み合わせられる。 レチノイド化合物は、細胞上の受容体に結合して、細胞のライフサイクルに重要な作用を有することができる。 ATRAとATOの併用は、新たに診断された急性前骨髄球性白血病（APL）を有する標準リスク患者の治療において、ATRAに加えて化学療法より優れていることが示されている。
ATOはどのように機能しますか？
ATOの作用機構は完全には理解されていない。
ヒト前骨髄球性白血病細胞の実験研究では、ATOは、細胞の外観の変化およびDNAの破壊を引き起こし、その両方がアポトーシスまたはプログラムされた細胞死として知られているプロセスを示している。
ATOはまた、前骨髄球性白血病/レチノイン酸受容体アルファ（PML / RARアルファ）と呼ばれるこれらの前骨髄球細胞によって作られた融合タンパク質に損傷を引き起こす。 融合タンパク質は、もともとは別々のタンパク質をコードしていた2つ以上の遺伝子が結合してできたタンパク質です。
ATL for APL
ATOは、以下のような急性前骨髄球性白血病 （APL）の特定の症例の治療に使用することが承認されている：
- 新たに診断された低〜中リスクのAPLにより、ATOはオールトランスレチノイン酸またはATRAと併用されます。
- 以前の治療がレチノイドおよび化学療法を含む人々において、 癌細胞の特定の遺伝的変化（t（15; 17）転座および/または前骨髄球性白血病/レチノイン酸の存在下で）における再発性/難治性APL - 受容体 - アルファ（PML / RAR-アルファ）遺伝子。
プレゼンテーション時、またはAPLの最初の評価および診断の時点での人の白血球（WBC）カウントは、これらのAPLリスクグループを作成するためによく使用され、以下のカテゴリが使用されます。
- 低リスクまたは中リスクAPL =初期WBCカウント≦10,000 /マイクロL;
- 高リスクAPL =初期WBC数> 10,000 /マイクロL。
17歳までの小児におけるATOの安全性および有効性は確立されていない。 1つの分析では、18歳未満の7人の患者（範囲5〜16歳）をATOで推奨用量0.15 mg / kgで治療したが、5歳未満の小児ではデータは入手できず、 kg /日であり、5人の患者が完全な応答を達成した。
ATOに対する他のAMLサブタイプの応答率は調べられていない。 ATOの研究は進行中であり、将来的には、癌の治療におけるこの薬剤のための様々なさらなる適用が存在し得る。
誘導療法としてのATO + ATRA
APLの治療は、他のタイプのAMLの治療とは異なる。 誘導として知られる治療の第一段階は、寛解をもたらすことを目的とし、前骨髄球であるAPLの異常細胞をより正常な細胞に増殖させることを含む。
全トランス - レチノイン酸、すなわちATRAは、悪性前立腺細胞を好中球に成熟させるため、誘導のためにしばしば使用される非化学療法薬である。 しかし、これはビタミンAに関連する化合物です。しかし、ATRA単独では一般的に、寛解誘導の仕事をするには十分ではありません。つまり、ATRAの寛解単独では短命で、数ヶ月しか続きません。 。
したがって、ATRAは、通常、APL患者の寛解を誘発するために他の薬剤と併用される。 アントラサイクリンに基づく化学療法と組み合わせたATRAは、最も広範な臨床経験および最大のデータ量がある標準治療法である。
しかし、標準的なアントラサイクリンベースの化学療法の代わりに、ATRA（利用可能な場合）をATRAで使用することにはかなりの関心があります。 当初、アントラサイクリンに基づく化学療法に耐えられなかった人々の選択肢と考えられていました。 しかしながら、最近の臨床試験データは、ATRA + ATOの組み合わせが、適切な患者タイプにおいて、ATRAと化学療法とを組み合わせた標準レジメンと同じくらい良好であるにせよ、良好である結果を生み出す可能性があることを示唆している。
ATRA + ATOのデータのほとんどは、低リスクのAPLと中リスクのAPLを持っている研究から来ています。 ハイリスクAPL患者のATRA + ATOがATRA + chemoとどのように比較されるかについての情報は少ない。
コンソリデーションセラピー
他のタイプのAMLと同様に、APLの患者は、最初の誘導レジメンが完了した後でも、追加の治療を受け続け、この後の治療は統合療法として知られています。
使用される特定の薬物レジメンは、部分的には、誘導療法としてどのような治療が与えられたかに依存する。 統合療法の例は次のとおりです。
- アントラサイクリン+ ATRAを数サイクル（異なるアントラサイクリンは異なるサイクルで使用することができる）
- アントラサイクリン+シタラビン少なくとも2サイクル
- 約75日間にわたる2サイクルのATO、次いで2サイクルのATRA +アントラサイクリン
- ATRA + ATOと数サイクル
メンテナンスセラピー
一部のAPL患者では、少なくとも1年間はATRAの維持療法が行われます。 場合によっては、低用量の化学薬剤6-メルカプトプリン（6-MP）およびメトトレキセートも与えられる。
他の病気のためのATO-Preliminary Research
APOの治療におけるATOの成功は、他の悪性腫瘍の治療におけるATOの潜在的な役割に科学的関心を呼び起こしている。
多くの場合、研究は非常に予備的で、時には「試験管や動物実験」に限定されていますが、ATOはこのようなさまざまな病気の場所や場所で調査されているという事実はそれだけではありません。
これらの異なる研究の方向性のサンプルが続きます。
大腸がんの肺転移
養子免疫療法は、免疫系が癌および他の疾患と戦うのを助けるために用いられる治療法です。 T細胞を患者から採取し、実験室で増殖させ、成功した免疫系応答のオッズを最大にし、その後、癌と戦うために患者に戻す。
Oncotargetに掲載されたWangらの動物研究では、細胞傷害性T細胞と組み合わせたATOは、結腸癌の肺転移モデルにおいて、相乗効果と長期生存時間を有していた。 Wang氏と研究者らは、養子T細胞療法の成功はしばしば調節性T細胞の減少に起因し、ATOはこれらの細胞を枯渇させることによって肯定的な効果を有する可能性があると指摘した。
肝がんからの肺転移
APLにおけるATOの成功を受けて、研究者らは、ATOが肝臓癌において同様の効果を有するかどうか疑問に思った。 Luらの報告によると、ATOの輸液は肝臓癌の腫瘍増殖を抑制することが示されている。
さらに、ATOは、関連する癌の痛みを伴う肝臓癌からの肺転移の治療において有効な薬剤であることが報告されている。 Luらは、ATOがRhoCと呼ばれるタンパク質を阻害することによって肝臓癌細胞の浸潤および転移を阻害し、RhoCおよびその「いとこ分子」エズリンがATOの抗腫瘍機能に関与する可能性があることを研究により示した。
したがって、彼らは、ATOによる転移性肝癌細胞の阻害のメカニズムを研究することを目的とした。 彼らは、ATO治療前後のエズリンの発現パターンを観察の窓として用い、ATO治療が肝癌におけるエズリンの発現を有意にダウンレギュレーションできることを見出した。
多形性神経膠芽腫
多形性神経膠芽細胞腫またはGBMは、急速に増殖し、攻撃的な脳腫瘍である。 これは、テッドケネディの命を奪ったがんのタイプであり、2017年にジョンマケイン上院議員が診断されたものです。
三酸化ヒ素は、臨床的に安全な用量（1〜2μM）でGBMを含む広範囲の固形腫瘍の増殖を阻害するが、退行しないことが報告されている。 Yoshimuraらは、低濃度（2μM）の三酸化二ヒ素はGBM細胞の分化を誘導し、マウス研究で組み合わせて使用すると他の抗癌治療の効果を増強する可能性があることを指摘し、これは新しい機会将来のGBM療法のために。
骨肉腫
骨肉腫は一般的な骨癌であり、治癒率は過去25〜30年で大きく変化していません。
オートファジー（autophagy）と呼ばれるプロセスは、細胞のリソソームを分解してタンパク質凝集物や損傷したオルガネラを排除することを意味します。本質的に、ゴミを取り出して細胞の細胞質をきれいに保ちます。
Autophagyモジュレーションは、骨肉腫のための潜在的な治療戦略と考えられており、以前の研究は、ATOが有意な抗発癌活性を示すことを示した。
Wuらは最近、ATOが実験的ヒト骨肉腫細胞（細胞系MG-63）における自食作用を増加させることを示した。 興味深いことに、オートファジー（薬物または遺伝子工学を使用する）の遮断は、ATO誘発細胞死を減少させ 、ATOがMG-63細胞における自食作用による細胞死を誘発することを示唆している。
Wuらは、「これらのデータをまとめると、ATOは、ROS-TFEB経路を介して媒介される過剰な自己貪食を誘導することによって骨肉腫細胞死を誘導することが実証されている。 本研究は、骨肉腫におけるATO治療の新しい抗腫瘍メカニズムを提供する。
からの言葉
過去30年間、APLは非常に致命的な病気から高度に治癒可能な病気になっています。 ATRA、化学療法、そして最近ではATOを用いた治療戦略は、これらの進歩において重要であると考えられている。
これらの進歩に伴い、まだ「不安定な領域」が残っています。 これまでATO + ATRAの長期データがこれまでに報告されてきたが、ATOのより長期的な安全性と有効性が長期的に考慮されることができる。 ATRA / ATOの時代の好ましい維持療法である別の不安定な領域があるかもしれない。
>出典：
> Abaza Y、Kantarjian H、Garcia-Manero G、et al。 全トランスレチノイン酸、三酸化ヒ素、およびゲムツズマブで治療された急性前骨髄球性白血病の長期予後。 血 。 2017; 129（10）：1275-1283。
> Lu W、Yang C.肝細胞癌におけるエズリンの発現に対する三酸化二ヒ素の影響。 医学 （ボルチモア）。 Sep。 96（35）：e7602。
> Wang H、Liu Y、Wang X、et al。 肝細胞癌の治療のための三酸化二ヒ素と組み合わせた局所治療の無作為臨床制御試験。 がん 。 2015; 121（17）：2917-25。
> Wang L、Liang W、Peng N、et al。 結腸癌の肺転移モデルにおける細胞傷害性T細胞と組み合わせた三酸化ヒ素の相乗的抗腫瘍効果。 オンコターゲット 。 2017; 8（65）：109609-109618。