悪性細胞が自己破壊信号を聞くのを助ける
CLLは成人白血病の最も一般的なタイプである。 他のタイプの白血病と同様、CLLは血液および血液形成細胞の悪性腫瘍である。 CLLでは、白血病細胞はしばしば時間とともにゆっくりと蓄積する。 CLLを発症した人は非常に異なる経験をするかもしれませんが、しばしば診断され、症状がなくても少なくとも数年間は生き続けます。
典型的には、高レベルのリンパ球白血球（白血病の症状ではなく）を示す通常の血球数であり、医師の診察を受けて最終的に診断につながる。
タイプ
異なるタイプのCLLは、異なる動作をします。 あるものは他のものよりも早く成長する。 より急速に成長するCLL型からの白血病細胞は、表面上で似ていますが、ラボテストはそれらの違いを理解するのに役立ちます。 例えば、ZAP-70およびCD38と呼ばれる少量のタンパク質を含む細胞は、米国癌学会（American Cancer Society）によれば、よりゆっくりと増殖すると考えられている。
ある種のCLLでは、17番染色体の一部が失われ、p53と呼ばれるアポトーシス（プログラム細胞死）を制御する重要な遺伝子である。 17pの欠損は、未治療の患者の3〜10％に見られるが、再発性または難治性の症例の30〜50％に見られる。 換言すれば、17p欠失は、治療が難しいCLLの指標となり得る。
統計
2016年には、米国でこの疾患による推定4,660人の死亡が見込まれます。 最初の治療後にCLLの徴候は一定期間消失する可能性がありますが、この疾患は治癒不可能であると考えられており、癌細胞が戻ってくるために多くの人々が追加治療を必要とします。
Venclexta FDA承認
Venclexta（venetoclax）は、BCL-2タンパク質を選択的に遮断することによって自己破壊（アポトーシス）する細胞の能力を回復するのに役立つように、認可されるこの種の薬の最初のものです。
上記のように、CLLは治癒不可能な疾患であり、再発は一般的であり、CLLが17pの欠損を有する人々の30〜50％が罹患しており、これは治療が困難な疾患に関連する遺伝マーカーである。
このFDA承認は、Venclextaが、少なくとも1つの以前の治療を受けたFDA承認試験で検出されるように、17p欠失のCLL患者の治療に適応されることを意味する。 この承認は、M13-982と呼ばれる臨床試験の結果に基づいており、Venclextaの全体的な奏功率は80％であった。
CLL患者の意義
チーフ・メディカル・オフィサーでありグローバル製品開発責任者であるSandra Horning博士は、「CLLが進行した患者の半分までが、17pの欠損を有する遺伝マーカーである」と述べた。 「Venclextaは、細胞が自己破壊するのを助ける自然な過程を引き起こすように設計された、最初に承認された薬であり、以前に治療され、この危険性の高い形態の患者を助ける新しい方法です」
Venclextaは、17pの欠失を有する以前に治療された（再発性または難治性の）CLLを有する人々の治療のためのFDAのBreakthrough Therapy Designationを与えられた。 ブレークスルー療法の指定は、重篤なまたは生命を脅かす疾患を治療し、人々がFDAの承認を得てできるだけ早くアクセスできるようにするための医薬品の開発とレビューを迅速に行うためのものです。 Venclextaの新薬申請には、FDAが疾患の治療、予防または診断において有意な改善をもたらす可能性があると判断した医薬品の指定であるPriority Reviewが付与されました。
安全性プロファイル
Venclextaの重大な副作用としては、肺炎、発熱による白血球数の低下、発熱、 赤血球数の低下、赤血球数の低下、腫瘍溶解症候群（TLS）などの異常な免疫反応などがあります。 Venclextaの最も一般的な副作用には、低白血球数、下痢、悪心、低赤血球数、上気道感染、低血小板数および疲労が含まれる。 3つの臨床試験からCLLを以前に治療した240人の患者のプールされた安全性分析では、重篤な副作用が患者の43.8％で報告されています。 副作用は重症度に基づいて評価され、重症度は1から4になります。最も一般的なグレード3または4の副作用は、低い白血球数、低い赤血球数および低い血小板数であった。
ベネトクラクスは、2016年2月の「米国の健康と薬物の利点」の号によれば、腫瘍溶解症候群が予備研究の重大な懸念事項として浮上しているような強力な抗腫瘍活性を有するが、これはAbbVie（研究のスポンサーの1つ）治験責任医師はvenetoclaxの投与計画を調整し、毎日20mgで治療を開始し、1日400mgの目標用量に4週間かけてゆっくりと用量を増加させる。 新たな投薬スケジュールを用いたTLS率は、臨床試験では6％であり、臨床的TLSはなかった。
FDAの加速承認プログラム（Accelerated Approval Program）は、臨床的利益を示唆する初期の証拠に基づいて、未だ満たされていない医療ニーズを満たす医薬品の条件付き承認を可能にする。 この兆候は、全体的な奏功率に基づいて加速された承認の下で承認されます。 この適応症に対する継続的な承認は、確認試験および確認試験における臨床的有益性の記述に依存する可能性がある。
VenclextaおよびBCL-2
Venclextaは、アポトーシスまたはプログラムされた細胞死と呼ばれる過程において重要な役割を果たすBCL-2タンパク質に選択的に結合し、阻害するように設計された小分子であり、本質的にアポトーシスは細胞の自己破壊配列である。 Bcl-2は抗アポトーシスタンパク質である。 Bcl-2を阻害することにより、Venetoclaxは、癌細胞に対してアポトーシス促進効果を有し、プログラムされた細胞死を誘発する。
BCL-2は、数年前にB細胞リンパ腫に関する研究からその名が付けられました。 Bリンパ球またはB細胞は、一種の白血球である。 科学者たちは、B細胞の染色体の変化がBcl-2遺伝子を活性化させ、細胞を生存させて癌として増殖させることを学んだ。 その時以来、BCL-2の関与は、多くの他の癌においても発見されている。 BCL-2は、CLLに加えて、メラノーマ、乳癌、前立腺癌および肺癌に関与している。
上記のように、BCL-2はまた、治療に耐性の癌細胞と関連している。 BCL-2タンパク質を大量に産生するCLLは、特定の薬物に対する耐性に関連している。 BCL-2の遮断は、癌細胞を含む細胞に自己破壊を指示するシグナル伝達系を回復させる可能性があると考えられている。
VenclextaはRoche GroupのメンバーであるAbbVieとGenentechによって開発されています。 併せて、同社はVenclextaの研究にも取り組んでおり、再発性、難治性、および未治療のCLLの治療のための第III相臨床試験で評価されており、他のいくつかの癌の研究も行われている。
CLLの新療法
Venclextaはまた、CLLと戦うために使用される他の薬物と組み合わせて研究されている。 Venclextaは、BCL-2タンパク質を選択的に遮断することによってアポトーシスを回復するように設計された、最初に承認された医薬品であり、Genentechの過去7年間で承認された第10新薬です。
これまでに、 Brutonのキナーゼ阻害剤であるibrutinib（Imbruvica） 、PI3K阻害剤のidelalisib（Zydelig）、および抗CD20 obinutuzumab（Gazyva）を含むCLL患者の治療薬として、FDAが承認した3つの新薬があります。
Venetoclaxは異なるメカニズムを持っているため、相補的な作用機序を持つ他のCLL薬と組み合わせて非常に有用である可能性があります。
ソース：
アメリカ癌協会。 慢性リンパ球性白血病とは何ですか？
AbbVie Inc. Venclexta処方情報。
Genentech、Inc. Genentech、FDA助成金を発表Venelxta™（Venetoclax）は、治療が困難な慢性リンパ性白血病患者の承認を加速しました。
> NCCN腫瘍学における臨床プラクティスガイドライン。 バージョン1.2016。
> Roberts AW、Davids MS、Pagel JM、et al。 再発慢性リンパ性白血病におけるVenetoclaxを用いたBCL2の標的化 N Engl J Med 。 2016; 374（4）：311-22。
> Starr P. VenetoclaxはCLLの強力な活動を示しています。 アメリカの健康と薬物の利点。 2016; 9（仕様書発行）：21。