2017年中頃、Merckは治験薬であるanacetrapibの重要な成果であるREALE試験で好結果を発表しました。 アナセラピブは、 HDLコレステロール （「良好な」コレステロール）レベルを上昇させるように設計されている。 メルク社のプレスリリースによると、 スタチン療法に追加された場合、anacetrapibは、心疾患のリスクが高い患者の心血管イベントの発生率を有意に低下させたと述べています。
この発表は、ほとんどの心臓病学者にとって大きな驚きでした。
なぜ驚きですか？
アナセラピブは、コレステロールエステル伝達タンパク質（CETP）阻害剤であり、HDLコレステロールの血中濃度を大幅に上昇させるように特別に設計された薬剤の一種です。 CETPを阻害する薬物は、心血管リスクが高い人々にとって非常に有益であると長い間信じられていました。
したがって、1990年代以降、様々な製薬会社が何十億ドルものCETP阻害剤を開発し、試験してきた。 心臓血管の専門家と投資家は、CETP阻害剤の少なくともいくつかが大ヒットになると考えていることにほぼ同意していました。
そんなことは分かっていない。 実際、2017年のメルク発表前の数年間、CETP阻害剤は、製薬史上最もコストのかかる「バスト」の一つとみなされていました。
anacetrapibで成功したというMerckの仮宣言でも、一般的なCETP阻害剤や特にanacetrapibは、人々の生活や製薬会社の利益に多くのプラスの影響を与えるとの疑問が残っています。
CETPインヒビターの歴史
CETP酵素を阻害することは、CETPを欠くげっ歯類が高いHDLレベルおよびアテローム性動脈硬化症に抵抗性であることが判明した1990年代の製薬会社にとって魅力的な標的となった。
その後（研究者がそれらを探し始めるとすぐに）、高HDLレベルおよび冠状動脈疾患（CAD）のリスクを大幅に低下させることが判明したCETP遺伝子に突然変異を有する人々もまた同定された。
その含意は明白であった：CETPを阻害する薬物を設計するだけで、HDLレベルを上昇させ、それによって心臓血管疾患を軽減する。 偉大な努力と莫大な費用をかけて、いくつかの製薬会社がそれを行うための主要なプログラムを立ち上げました。 そして、2000年代半ばまでに、有望なCETP阻害剤を用いた臨床試験が始まりました。大きな騒ぎと孵化前のニワトリの熱狂的な計数です。
したがって、CETP阻害剤を用いた臨床試験の結果は、10年以上にわたって失望していた（実際には少なくとも）ことは驚きでした。
ILLUMINATE試験では、高リスク集団の人々が、トセトラピブまたはプラセボ（スタチンとともに）のいずれかを受けるように無作為に割り付けられました。 トセトラピブを投与された人々は、HDLレベルが72％、LDLコレステロールが24％減少したため、心血管イベントの大幅な減少が予想されました。
しかし、反対が起こった。 研究の終わりまでに、トルセトラピブに無作為に割り付けられた人々は、実際に心臓血管事象の25％の増加 、および死亡の58％の増加を有した。 ファイザーはすぐにトルセトラピブを放棄した。
専門家は、この否定的な結果に対して、驚くべき広がりを見せた。 開発中の他のCETP阻害剤もまたHDLコレステロールの非常に大きな増加を生じさせるにもかかわらず、結果を改善することができなかったため、驚きはその後数年間にわたり退職に転じた。
Hoffman-La Rocheは、2012年に大規模な臨床試験の中間解析が臨床的利益を示さなかったときに、CETP阻害剤、ダルセタペビブの開発を中止しました。
そして2015年には、同じ理由でEli Lillyがevacetrapibの開発を中止しました。
2015年までに、ほとんど誰もが、CETP阻害剤の追求が盲目的な路地になったと信じていました。 実際、メルク社はその時点でanacetrapibでの実際の試験を中止することを検討しましたが、最終的には続けることにしました。
メルクが2017年6月に発表した時点では、CETP阻害剤の成功は明らかであり、失敗ではなく、驚きであることが判明しました。
いずれにせよ、誰も本当に驚かないといけない
HDL リポタンパク質とCETPについて知られているものを精査すると、さまざまなCETP阻害剤で見られる「驚くべき」結果はあまり驚くことではありません。
CETP酵素の作用は非常に複雑であり、HDLコレステロールだけでなくLDLコレステロールおよび他の脂質代謝にも様々な作用を有することが判明した。 この複雑さに起因して、CETP酵素の減少が臨床結果にどのような影響を及ぼすのかを実際に予測することはできない。 研究文献は、実際には、CETP阻害が状況を悪化させる可能性があるという多くの証拠を提供している。
例えば、CETP活性の遺伝的低下を有する人々のうち、HDLレベルが高く、心血管疾患のリスクが低い人がいるが、CETPの遺伝子型が異なる人はHDLレベルが高い心臓病のリスクが増加しています。 CETP酵素は、ある人の遺伝的プロファイル、代謝状態、およびおそらく他の要因に依存して、加速アテローム性動脈硬化症を促進し、時にはそれらを保護することができるようである。
この点を明らかにするために、研究者らはトルセトラピブが心血管リスクを低下させた特定の遺伝的プロファイルを有するイルミネイト試験の人々のサブセットを同定したようである（この薬剤が全集団における結果を悪化させたにもかかわらず）。 おそらく、CETP阻害剤をうまく使用するためには、遺伝的および/または代謝プロファイリングを使用して患者を注意深く選択する必要があります。
要点は、CETP阻害の成功または失敗は複雑で多因子的であり、これらの薬物の臨床結果によって「驚く」と主張する者は、おそらくこの問題がどれほど複雑であるかを理解することができないだろう。
Anacetrapibは大きな取引になるのだろうか？
REVEAL試験では、アテローム性動脈硬化症の血管疾患を有する30,000人以上の人が、無作為化されてアナセプラピド+高用量のアトルバスタチンまたはアトルバスタチンのみを投与されました。 4年後、anacetrapibを投与された患者で心血管リスクが9％減少しました。 REVEAL試験で測定された結果は、CADによる死亡、 心臓発作 、および冠状動脈血行再建術（ バイパス手術および/またはステント ）の必要条件の複合物であった。 しかしながら、全体的な死亡率の低下はなかった。
プレスリリースでは、FDAに医薬品承認の申請を「提出するかどうか検討する」と述べた。 この明らかな虚偽は、成功した臨床試験を発表する製薬会社のプレスリリースでは珍しいことです。 少なくとも、この薬物の長期治療による未知のリスクと比較した場合、アナセラピブの恩恵の大きさはやや控えめに現れるという暗黙の承認である可能性が高い。
アナセラピブは脂肪細胞に長期間保存され、したがって体内に長時間留まります。 例えば、稀ではあるが深刻な毒性が最終的に発見された場合、これは大きな懸念事項になるかもしれない。 この要素は、企業が前進するかどうかを決定する際に「考慮する」必要がある要素です。
したがって、メルク社がこの薬剤から大きなものを期待していることは疑問に思えます。そして、anacetrapibが、かつて誰もが期待していた大ヒットのCETP阻害剤となることはまずありません。
現在、アナセラピブが心血管リスクの管理におけるニッチな代理人になる可能性が高いようです。
からの言葉
CETP阻害剤「アナセラピブ」を臨床で成功裏に成功させたことの発表は、この時点では慎重に検討されるべきです。
他のCETP阻害剤の歴史が失望していることや、この特定の薬物の特徴や、メルク自体が薬物について未定に思えるという事実を考慮すると、心血管リスクを低下させる重要な新しい方法として、アナセラピブについてこの時点で興奮するべきではありません。
>出典：
> Kosmas CE、DeJesus E、Rosario D、et al。 CETP阻害：過去の失敗と将来の希望。 Clinical Medicine Insights：Cardiology 2016：10 37-42 doi：10.4137 / CMC.S32667。
> HPS3-TIMI55-REVEALコラボレーショングループ。 アテローム硬化性血管疾患患者におけるアナセラピブの効果（REVEAL） N Engl J Med 2017; doi：10.1056 / HEJMoa170664。