数十年間、 HDLコレステロールがコレステロールの「良い」種類であり、HDLレベルが高くなるほど心臓のリスクが低くなり、HDLコレステロール値を上げることが非常に良い考えであるというバーチャルドグマです。 しかし、いくつかの最近の臨床試験からの残念な結果は、その教義を疑問視している。
なぜHDLが「良い」と考えられるのか
HDLコレステロールは、血管の壁から余分なコレステロールを精査し、 アテローム性動脈硬化症に寄与し得る場所からそれを除去すると考えられている。
さらに、10万人を超える疫学研究において、HDLコレステロールレベルが約40mg / dL未満である人は、HDLレベルが高い人よりも心臓リスクが有意に高かった。 これはLDLコレステロール （「悪い」コレステロール）レベルが低い場合でも当てはまります。 より高いHDLレベルは、乳癌、結腸癌および肺癌のリスクの低下と関連している。
そのような研究から、HDLレベルを高めるための措置を講じることは良いアイデアであると考えられます。 これは、いわゆるHDL仮説です：HDLレベルが高いほど、心臓のリスクは低くなります。
HDLレベルをどのように高めることができますか？
HDLレベルは、遺伝的要因および環境的因子の混合物によって強く影響されるようである。 女性は男性よりもHDLレベルが高い傾向があります（平均10 mg / dL）。
太りすぎ、座り、 糖尿病やメタボリックシンドロームの人々は、HDL値が低い傾向があります。
アルコールは、少量でHDLを増加させるようである。 ダイエット中のトランス脂肪はそれを減らす。
LDLコレステロールを低下させるために一般的に使用される薬物は、HDLレベルに比較的小さな影響しか及ぼさない。 最も一般的に使用されるコレステロール低下薬であるスタチンは、HDLを最小限にしか増加させません。
フィブラートおよびナイアシンは 、適度な量だけHDLを増加させる。
ほとんどの場合、HDLの著しい増加を確実にもたらす薬剤はないため、HDLコレステロールの増加に関する推奨事項は、体重の制御と豊富な練習を中心に行われています。
HDL仮説に水を投げ込む
HDLレベルの上昇はそのような有益なものであると考えられており、そのための簡単で信頼性の高い方法がないため、HDLレベルを実質的に上昇させる薬物の開発はいくつかの製薬企業にとって大きな目標となっている。 実際、これらの薬剤のいくつかが開発されており、その安全性と有効性を実証する臨床試験が行われています。
これまでのところ、これらの研究は失望しています。 最初のCETP阻害薬であるトセトラピブ（ファイザー社製）を用いた最初の主要試験（2006年締結）は、HDLが増加したが実際に心血管リスクの上昇を示しただけでなくリスクの低下を示さなかった。 別のCETP阻害剤であるdalcetrapib（Roche製）を用いた別の試験は、有効性の欠如により2012年5月に中止されました。 これらの関連する薬物の両方は、HDLレベルを有意に上昇させたが、そうすることによって臨床的利益は得られなかった。
ナイシン（HDLレベルを上昇させる）をスタチン療法に加えることの利益を評価して、別の失望のある研究（AIM-HIGH）が2011年に発表されました。 この研究では、ナイアシンでHDL値を上昇させることによる恩恵を示すことができなかっただけでなく、ナイアシンを服用している患者の間で卒中のリスクが増加することも示唆されました。
最後に、 ランセットで2012年に行われた調査では、HDLレベルを上昇させるいくつかの遺伝的変異の1つを有する潜在的な利益が評価された。 研究者らは、そのような変異体を有する人々が心臓のリスクの低下を楽しんだことを示すことができなかった。
これらの研究の結果は、HDL仮説が正確であるかどうかを疑うすべての人（HDL研究に彼らのキャリアを捧げた科学者さえも）を持っています。
新しいHDL仮説
少なくとも、単純なHDL仮説（「HDLコレステロールのレベルの増加」は常に良いことである）が反証されているようである。 HDLコレステロールがCETP阻害剤、ナイアシン、またはいくつかの遺伝的変異体によってうまく増加した場合、何の利点も示されていない。
HDL研究者は、単純なHDL仮説を修正する過程にある。 「HDLコレステロール」を測定すると、実際にはいくつかの異なる種類の粒子が測定されていることがわかります。 特に、大きなHDL粒子と小さなHDL粒子があり、これはHDL代謝の異なる段階を表す。
小さなHDL粒子は、コレステロールをほとんど含まないリポタンパク質ApoA-1からなる。 したがって、小さなHDL粒子は、過剰のコレステロールを組織から除去するための途中にある「空の」リポタンパク質と考えることができる。 対照的に、大きなHDL粒子は多くのコレステロールを含む。 これらの粒子はすでに掃気作業を行っており、肝臓に戻ってくるのを待っているだけです。
この新しい理解の下で、大きなHDL粒子の数を増やすと、HDLレベルが高くなりますが、コレステロール捕捉能は改善されません。一方、HDL粒子を増やすと、過剰なコレステロールが血液から取り除かれます血管壁。
この改訂仮説の裏付けとして、CETP阻害剤（臨床試験で失敗した薬物）は、大きなHDL粒子の増加をもたらし、小さなものは増加しないようである。
HDL治療の新しい目標
新しいHDL仮説は、小さなHDL粒子を増加させる必要性を指摘している。
この目的のために、ApoA-1の合成形態が開発され、ヒトにおいて試験されている。 このアプローチは、残念なことに、ApoA-1の静脈内注入を必要とするため、 急性冠動脈症候群のような急性症状を標的としている。 初期の研究は非常に奨励されており、ヒトの試験が進行中である。
また、体内でのApoA-1の産生を増加させる実験薬物（これまでRVX-208-Resverlogixと呼ばれていた）が開発されました。 この経口薬はまた、ヒト試験で試験されている。
さらに、HDL粒子上へのコレステロールの移動を促進する組織中の酵素であるABCA1を刺激する薬物を作製する研究が行われている。
したがって、研究者たちは、（新しい仮説の下で）心臓のリスクを軽減する小さなHDL粒子を増やすか、またはその機能を改善する方法を見つけるために注意を向けている。
その間
科学者がこの問題をすべて解決し、 「適切な種類のHDL」を増やすための新しいアプローチを開発し、テストするのを待つ間に、私たちはHDLコレステロールの増加と心臓のリスクの減少を続けることができます 。 これらの事柄はすべて合理的で安全で効果的です。
>出典：
Voight BF、Peloso GM、Orho-Melander M、et al。 血漿HDLコレステロールおよび心筋梗塞のリスク：メンデルのランダム化研究。 ランセット2012; DOI：10.1016 / S0140-6736（12）60312-2。
Roche、Inc. Rocheは、dalcetrapib [プレスリリース]の第Ⅲ相試験の最新情報を提供しています。 2012年5月12日
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