ファーストライン治療に適した強力な薬
インテグラーゼ阻害剤（インテグラーゼ鎖移行阻害剤またはINSTIとしても知られている）は、HIVが感染した宿主細胞のDNAにその遺伝子コード（ゲノム）を組み込むのを防ぐ抗レトロウイルス薬の強力なクラスです。 これは、インテグラーゼと呼ばれる酵素をブロックすることによってそうし、そうすることによって、HIVが複製することを不可能にする。
Isentress（ratelgravir）は、2007年10月12日に米国食品医薬品局（FDA）によって承認された最初のINSTIでした。
現在、INSTIが成分である3種類のINSTI薬物分子と4種類の固定用量併用薬が承認されている
- Isentress（ラテラルグヴィル）
- Tivicay（dolutegravir）
- ヴィテクタ（elvitegravir）
- トリメグ（ドルテグラビル+アバカビル+ラミブジン）
- Stribild（elvitegravir + cobicistat +テノフォビル+ emtricitabine）
- Genvoya（elvitegravir + cobicistat +テノフォビルAF + emtricitabine）
インテグラーゼ併用薬Dutrebis（ratelgravir + lamivudine）も米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けていますが、現時点で米国では市販されていません。
製薬メーカーのViiVとJanssen Pharmaceuticalsは、現在、dolutegravirと薬剤Edurant（rilpilvirine）を併用する別の併用薬を共同開発中です。 別の有望なINSTIの候補者、cabotegravirは第III相試験を受けている。
薬剤のクラスとして、インテグラーゼ阻害剤は、HIV感染の治療に有利であり、投与要件がより簡単で、副作用が少なく、耐性プロファイルが改善され、耐久性がより高いと考えられる。
このように、INSTIは、米国を含む多くのHIVガイドラインにおける好ましい治療選択肢の1つとして分類されている
米国保健福祉省の現在の指針は、インテグラーゼ阻害剤を、新たにHIV治療を受けた人にとって好ましい第一選択薬として位置づけている。 事実、新たに治療された患者に現在推奨されている6つの治療選択肢のうち、5つは、その主鎖医薬品としてインテグラーゼ阻害剤を含む。
Intergrase Inhibitorsはどのように機能しますか？
HIVはそのウイルスゲノムを宿主細胞のDNAに5段階プロセスで組み込む：
- インテグラーゼ酵素はHIV DNAに結合し、後者は逆転写と呼ばれる過程で作られる。
- HIV DNAは、文字通りウイルスの遺伝子鎖を切断し、その構造にオープンなギャップを残す、切断と呼ばれる過程での統合のために準備される。
- 切断された鎖は、その後、 核細孔を介して宿主細胞の核に挿入される。
- 核内に入ると、HIV DNAは宿主DNAに移され、 鎖転移反応と呼ばれている。 この段階では、ウイルスDNAは文字通り宿主細胞のDNAを攻撃し、宿主DNAを一緒に保持する結合を分離し、ウイルスDNA鎖の化学的ギャップを介して結合する。
- この攻撃はギャップ修復と呼ばれる自然保護応答を引き起こし、宿主細胞はDNAの損傷を自動的に修復し、遺伝子コードの取り込みを本質的に促進する。
インテグラーゼ酵素をブロックするだけで、統合プロセス全体が停止し、ウイルスのライフサイクルが事実上終了します。 しかし、統合はHIVライフサイクルのいくつかのステージのうちの1つにすぎないので、他の薬剤を他のステージを阻害し、さらにHIVの複製を防ぎ、ウイルスの活性が完全に抑制されるようにする（HIVウイルス負荷によって測定）。
副作用と考慮事項
インテグラーゼ阻害剤は、他のクラスのHIV薬とは異なり、細胞ではなくウイルスのメカニズム自体に直接作用します。 そのため、彼らは主に下痢、悪心、疲労、頭痛、不眠症などの副作用がはるかに少ない傾向があります。
しかし、これらの副作用のほとんどは一時的であり、通常は自分で解決します。 インテグラーゼ阻害剤の併用で有害事象が発生した場合は、直ちに医師または診療所に相談してください。 少なくとも資格のある専門家に話すことなく治療を中止しないでください。 時期尚早に停止して変更することは、利益よりも害を及ぼすことがあります。
同様に、インテグラーゼ阻害剤は早期の薬剤耐性に弱い傾向がありますが、治療の用量またはギャップの欠落を避けるべきです。 抵抗は、血液中の薬物レベルが低下し始め、突然変異ウイルスが出現して増殖することを可能にする。 これが起こると、あなたの薬は前と同じように働くことができず、場合によっては失敗することもあります。
インテグラーゼ阻害剤は血流中に長期間留まるので、投与量を逃してもHIV突然変異体を抑制することができます。 しかし、長期間にわたる中断は不適切であること、 日常の順守は治療の成功にとって重要であることを理解することが重要です。
ソース：
米国食品医薬品局（FDA）。 "薬承認パッケージ - 薬名：Isentress（ratelgravir）400mg錠。" シルバースプリング、メリーランド; 2007年10月12日。
国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）「HIV / AIDS前臨床薬開発」 ベセスダ、メリーランド; 2015年7月21日更新
保健福祉省（DHHS）。 「HIV-1感染大人と青年の抗レトロウイルス剤使用ガイドライン」 ロックビル、メリーランド; 2017年1月28日更新; 2017年3月24日にアクセスしました。
Craigie、R.およびBushman、F.「HIV DNA統合」。 コールドスプリングハーバーの医学における展望。 2012年7月。 2（7）：a006890。
Bushman、F。 Fujiwara、D。 およびCraigie、R. "in vitroでのHIV統合タンパク質によって指向されるレトロウイルスDNAの統合" Science。 1990年9月28日; 249（4976）：1555-1558。