遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）は、血管に影響を及ぼす遺伝性疾患である。 Oslo-Weber-Rendu症候群とも呼ばれるHHTでは、症状や症状が人によって大きく異なることがあります。
HHTを持っていて、あなたがそれを持っているかどうかわからない場合もあり、HHTのために深刻な合併症を発症した後に最初に診断される人もいます。
HHT患者のほぼ90％が再発性鼻血を有するが、より重篤な合併症も比較的一般的である。 深刻な合併症は、異常な血管がどこに位置しているかに依存し、内出血や脳卒中を含むが、HHTも何年も沈黙している可能性がある。
HHTとは何ですか？
HHTは、生涯にわたる全体像をとったとき、非常に無実から潜在的に生命を脅かすような異常に至る可能性のある方法で血管に影響を及ぼす遺伝性の病気です。 徴候や症状が早期に出現することもありますが、30歳以降まで重大な合併症が発症しないことがよくあります。
HHT患者に影響を与える可能性のある血管障害には、主に2つのタイプがあります。
- 毛細血管拡張症
- 動静脈奇形またはAVM。
毛細血管拡張症
毛細血管拡張症という用語は、異常に拡張された小血管（毛細血管および小静脈）の群を指す。
毛細血管拡張症は身体のあらゆる部位で形成されますが、毛細血管拡張症は最も簡単に見られ、皮膚の表面近くに現れると考えられています。多くの場合、顔や太もも、「スパイダー静脈」と呼ばれることがありますまたは "壊れた静脈"。
それらはまた、頬、歯茎、および唇の口の中など、湿った粘膜またはライニング上で見ることができる。
彼らは赤または赤の色相で、彼らは巻線、ワイヤー糸、またはスパイダーネットワークのように見えます。
毛細血管拡張症の影響と管理
皮膚および粘膜の毛細血管拡張症（口および唇の湿ったライニング）は、HHTを有する患者に共通する。 毛細血管拡張症は、若者で年齢とともに進行する間に起こる傾向がある。 出血はこれらの部位から起こりうるが、通常は軽度で容易に制御される。 レーザーアブレーション療法は、必要に応じて使用されることがあります。
鼻の気管支拡張症（鼻気道の内層にある）が、 鼻血がHHT患者によくみられる理由です。 HHT患者の約90％が再発性の鼻血を有する。 鼻血は軽度または重度で再発性であり、制御されなければ貧血に至る。 HHTを罹患しているほとんどの人々は、20歳までに鼻血を発症するが、発症年齢は条件の重症度と同様にかなり変動する可能性がある。
胃腸管では、毛細血管拡張症がHHT患者の約15〜30％に認められる。 これらは内出血の原因となることがありますが、30歳までにはほとんど起こりません。出血の重症度や個々の患者によって治療法が異なります。 必要に応じて鉄の補給と輸血が計画の一部となるかもしれない。 エストロゲン - プロゲステロン療法およびレーザー療法は、出血の重症度および輸血の必要性を軽減するために使用することができる。
動静脈奇形（AVM）
動静脈奇形またはAVMは、しばしば中枢神経系、肺または肝臓で生じる血管の別の種類の奇形を表す。 それらは、出生時に存在してもよく、および/または経時的に発達してもよい。
AVMは、通常血管が酸素を組織に送達し、二酸化炭素を肺に戻して呼気を運ぶために通常行われる規則的な配列に違反するため、奇形と見なされます：酸素を加えた血液は、通常肺と心臓から大動脈から動脈のうち最大のもの、小動脈への小動脈、さらには小細動脈への最終的には、 脱酸素された血液は小さな小静脈から大きな静脈に流れ、最終的には上大静脈のような大きな静脈に流れ、心臓に戻る。
対照的に、AVMが発症すると、身体のある部分において、動脈と静脈をつなぐ血管の異常な「もつれ」があり、これが正常な血流および酸素循環を妨害し得る。 これは、州間高速道路が突然駐車場に空になった場合のように、車がしばらくの間旋回して間違いの方向に向かうことになるでしょう。
AVMの影響と管理
HHT患者では、AVMは肺、脳および中枢神経系および肝臓循環において生じ得る。 AVMは破裂して異常な出血を引き起こし、卒中、内出血、および/または重度の貧血（十分な健康な赤血球ではなく、疲労、衰弱および他の症状をもたらす）につながる。
HHT患者の肺にAVMが形成されている場合、30歳以上になるまで病状は治療を受けないことがあります。 肺にAVMを持ち、何の症状もないのでAVMを知ることはできません。 あるいは、肺AVMを持つ人々は突然、大量の出血を起こし、血液を咳することがあります。 肺AVMsはまた、より静かに傷害を引き起こし、それによって体への酸素の送達が劣っており、夜に寝るときに十分な空気を得ることができないように感じられる（この症状は、HHT以外のしかし、心不全などの症状）。 逆説的塞栓症と呼ばれるもの、または肺に由来するが脳に移動する血栓は、肺にAVMを有するHHT患者に脳卒中を引き起こす可能性があります。
肺のAVMは、塞栓形成と呼ばれるもので治療することができ、これにより、異常な血管に閉塞が意図的に、または外科的に生成されるか、または両方の技術の組み合わせが存在し得る。
肺AVMを有する患者は、既知の奇形領域の成長または再形成を検出し、新しいAVMを検出するために、定期的な胸部CTスキャンを受けるべきである。 肺AVMのスクリーニングは、妊娠する前にもお勧めします。なぜなら、妊娠の正常な部分である母親の生理学の変化がAVMに影響を及ぼす可能性があるからです。
HHT患者の70％の多くが肝臓にAVMを発症する。 多くの場合、これらのAVMはサイレントであり、何らかの理由でスキャンが行われた場合にのみ偶然に通知されます。 しかし、肝臓のAVMもまた重大な可能性があり、循環器系の問題や心臓の問題、そしてまれに肝不全につながる可能性があります。
HHTを患っている人のAVMは、約10〜15％の症例でしか脳および神経系の問題を引き起こさず、これらの問題は高齢者に発生する傾向があります。 しかし、脳および脊髄AVMが破裂した場合、脳卒中を引き起こす可能性がある重症の可能性もある。
誰が影響を受けますか？
HHTは親から子どもに支配的な形で伝達される遺伝性疾患であるため、誰もが遺伝性疾患を継承する可能性がありますが、それは比較的まれです。 頻度は男性と女性の両方で似ています。
全体的には、8000人中1人程度で起こると推定されていますが、人種や遺伝的構成によっては、あなたの料金ははるかに高くてもずっと低くてもかまいません。 例えば、オランダ領アンティル諸島（Aruba、Bonaire、Curaçaoの諸島）におけるアフリカ系カリブ祖先の公表された有病率は、1,331人のうち1人が推定されているが、イギリス最北端には料金は39,216人に1人と推定されています。
診断
カリブ海の島にちなんで命名されたCuraçao診断基準は、HHTを持つ可能性を判断するために使用できる回路図を参照しています。 基準によると、HHTの診断は、以下の基準のうちの3つが存在する場合、2つが存在する場合は可能であるか疑わしい場合、
- 自発的、再発性の鼻血
- 毛細血管拡張症：特徴的な部位、すなわち唇、口の中、指の上および鼻の上にある複数の棘状静脈斑
- 内部毛細血管拡張症および奇形：消化管毛細血管拡張症（出血ありまたはなし）および動静脈奇形（肺、肝臓、脳および脊髄）
- 家族歴：遺伝性出血性毛細血管拡張症を有する一次親族
タイプ
Kroonらによるこの主題の2018年のレビューによると、HHTの5つの遺伝子型と少年ポリポーシス症候群とHHTを合わせた1つのものが知られている。
伝統的に、2つの主なタイプが記載されている：タイプIは、 エンドグリン遺伝子と呼ばれる遺伝子の突然変異と関連している。 このタイプのHHTはまた、肺または肺AVMにおいてAVMの率が高い傾向がある。 タイプ2は、 アクチビン受容体様キナーゼ1遺伝子（ACVRL1）と呼ばれる遺伝子の突然変異と関連している。 このタイプは、HHT1よりも肺および脳AVMの割合が低いが、肝臓におけるAVMの割合が高い。
染色体9（HHTタイプ1）および第12染色体（HHTタイプ2）のACVRL1遺伝子におけるエンドグリン遺伝子の突然変異は、両方ともHHTと関連している。 これらの遺伝子は、身体がどのように発達して血管を修復するかにおいて重要であると考えられている。 しかし、2つの遺伝子ほど単純ではありませんが、HHTのすべての症例が同じ突然変異から生じるわけではありません。 HHTを持つほとんどの家族には独特の変異があります。 Prigodaらの研究によれば、現在では予定されているもので、エンドグリン遺伝子の168の異なる突然変異および138の異なるACVRL1突然変異が報告されている。
エンドグリンおよびACVRL1に加えて、いくつかの他の遺伝子がHHTと関連している。 SMAD4 / MADH4遺伝子の突然変異は、若年性ポリポーシスおよびHHTと呼ばれるものの複合症候群と関連している。 若年性ポリポーシス症候群（JPS）は、非癌性の成長（ポリープ）が胃腸管 、最も一般的には結腸に存在することによって同定される遺伝性の状態である。 成長はまた、胃、小腸および直腸においても起こり得る。 したがって、HHTおよびポリポシス症候群の両方を有する場合もあり、これはSMAD4 / MADH4遺伝子突然変異と関連しているようである。
監視と予防
必要に応じて毛細血管拡張症およびAVMの治療を除いて、HHT患者は他者よりも注意深く監視することが重要です。 Dr. Grand'Maisonは2009年にHHTの徹底的なレビューを完了し、監視のための一般的な枠組みを提案しました。
毎年新しい毛細血管拡張症、鼻血、胃腸出血、息切れや咳嗽などの胸部症状、神経症状のチェックが必要です。 大便中の血液を検査することは、貧血を検出するために完全な血球数が必要であるように、毎年行われるべきである。
小児期の2〜3年ごとに肺AVMをスクリーニングするためにパルスオキシメトリーを実施し、血液中の酸素レベルが低い場合に画像化を続けることが推奨されている。 10歳で、心臓血管系の修復が、心臓と肺が仕事をする能力に影響を与える可能性のある重度のAVMをチェックすることが推奨されています。
肺にAVMが確立されている場合、推奨されるモニタリングはさらに頻繁に行われます。 AVMの肝臓スクリーニングは高度に優先されるのではなく、実行することができるが、HHTの診断後少なくとも1回、重度のAVMを排除する脳MRIが推奨される。
調査的治療
ベバシズマブは、腫瘍が飢えている、または抗血管新生療法であるため、癌治療剤として使用されている。 それは新しい血管の成長を妨げ、これには正常な血管および腫瘍に給餌する血管が含まれる。
Steinegerらによる最近の研究では、HHT患者33人を対象に、鼻腔毛細血管拡張症患者に対するベバシズマブの効果を調べた。 平均して、各患者は、本研究において約3年間、ベバシズマブ（範囲、1〜16）の約6回の鼻腔内注射を受けた。 4人の患者は治療後に改善を示さなかった。 11人の患者が初期の改善（症状スコアが低く、輸血の必要性が低い）が示されたが、注射が繰り返し行われても効果は徐々に短くなったため、試験終了前に治療を中止した。 12人の患者は、研究終了時に治療に対して肯定的な反応を示し続けた。
局所的な副作用は観察されなかったが、一方の患者は、治療期間中に両膝の骨壊死 （身体活動を制限することができる骨疾患）を発症した。 著者らは、鼻腔内ベバシズマブ注射は、中等度および重度のHHT関連鼻血の大部分の有効な治療であると結論付けた。 治療の効果の持続時間は患者によって異なるが、治療への耐性の発達はかなり一般的であるようであった。
スクリーニング
病気のスクリーニングは進化する領域です。 最近、Kroonらは、HHTが疑われる患者で系統的スクリーニングを行うことを提案した。 彼らは、HHTで疑われる患者の臨床的および遺伝的スクリーニングの両方を勧めて、診断を確認し、HHTに伴う合併症を予防する。
>出典：
> Grand'Maison A.遺伝性出血性毛細血管拡張症。 CMAJ。 2009; 180（8）：833-835を参照のこと。
> Kroon S、Snijder RJ、Faughnan ME、et al。 遺伝性出血性毛細血管拡張症における系統的スクリーニング：レビュー。 Curr Opin Pulm Med 。 2月20日。 2018. doi：10.1097 / MCP.0000000000000472。 [Epubは印刷前に]
> Prigoda NL、Savas S、Abdalla SA、et al。 遺伝性出血性毛細血管拡張症：突然変異検出、検査感度および新規突然変異。 J Med Genet。 2006年、43巻（9号）：722~728頁。
> Steineger J、Osnes T、Heimdal K、et al。 鼻腔内ベバシズマブ治療の長期間の経験。 喉頭鏡。 2018; Feb 22 doi：10.1002 / lary.27147。 [Epubは印刷前に]