PCSK9阻害剤は有望ですが、より多くの情報が必要です
新種の抗コレステロール薬（PCSK9阻害剤）は、心臓病学のコミュニティ内で大きな騒動を引き起こしています。これらの新薬は、 スタチンの摂取が困難な患者のための優れた選択肢である可能性があります。 最初の2つのPCSK9阻害剤Repatha（evolucumab）とPraluent（alirocumab）は2015年に使用が承認されました。
PCSK9阻害薬は、実際にコレステロール降下の主要なブレークスルーを示す可能性がある。
しかし、その長期的な安全性と有効性はまだ完全には確立されていない。 それとその非常に高いコストは、ほとんどの医師が今日も臨床医学における適切な場所をまだ確信していません。
PCSK9阻害剤はどのように機能しますか？
これらの薬物は、肝臓における「プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケクシン9」（PCSK9）と呼ばれるコレステロール調節因子を阻害する。 肝臓細胞の表面にはLDL受容体が含まれています。この受容体は、循環するLDL粒子 （ LDLコレステロールを含む）に結合し、それらを血液から取り除きます。 次いで、LDL粒子およびLDL受容体の両方を肝臓細胞に移動させ、そこでLDL粒子を分解する。 その後、LDL受容体は、肝細胞の表面に戻り、より多くのLDL粒子を「捕捉」することができる。
PCSK9は、LDL受容体にも結合する調節タンパク質である。 PCSK9に結合したLDL受容体は、細胞表面に戻ってリサイクルされず、その代わりに細胞内で分解される。
したがって、PCSK9は、肝臓が血流からLDLコレステロールを除去する能力を制限する。 PCSK9を阻害することにより、これらの新薬は肝臓のLDLコレステロール除去能を効果的に改善し、LDL血中濃度を低下させる。
高用量のスタチン治療にPCSK9阻害剤を加えると、LDLコレステロール値は日常的に50mg / dL未満、しばしば25mg / dL以下に低下する。
PCSK9インヒビター
2000年代初めにPCSK9調節タンパク質が発見されたとき、科学者はすぐにこのタンパク質の阻害がLDLコレステロールレベルを実質的に低下させるはずであることを認識した。 製薬企業は即座にPCSK9阻害剤の開発競争に着手した。
注目すべきことに、これらの薬剤のうちの2つは、既に臨床試験で開発され、試験されている：Evolucumab（Amgenによって開発されたRepatha）およびalirocumab（Praluent、SanofiおよびRegeneronによって開発された）。 これらの薬剤はいずれも、 モノクローナル抗体であり 、PCSK9にのみ作用するように設計されている（理論的には、少なくとも）。 それらは両方とも皮下注射（インスリン療法のような）によって投与され、1ヶ月に1回または2回投与される。
PCSK9インヒビターによる臨床試験
初期の臨床試験は、これらの新薬の安全性および忍容性を評価するために設計されたエボリュクマブ（OSLER試験）およびアリロクロマブ（ODYSSEY試験）で実施された。
これらの試験では、コレステロール値が治療が困難であると証明された4500人を超える患者が、これらの薬物のいずれか一方を受けた。 患者は、スタチン系薬剤とともにPCSK9阻害剤またはスタチン系薬剤のみを受けるように無作為化された。 PCSK9阻害剤のみで治療された患者はいなかったことに留意されたい。
すべての試験参加者がスタチンを受けた。
これらの試験の結果はすべて同様であった。スタチンのみで治療した対照群と比較して、LDSコレステロールはPCSK9阻害剤を受けた患者において約60％減少した。 これらの早期試験は、心臓血管のアウトカムの改善を測定するために特別に設計されたものではありませんが、PCSK9インヒビターを受けるようにランダム化された人々の観察結果は有望でした。
2016年後半のGLAGOV試験では、エボロクマブとスタチンまたはスタチンのみの治療に無作為に割り付けられた冠動脈疾患（CAD）患者 968人のうち、エボロクマブ投与群では平均で1％減少しましたそれらのアテローム性動脈硬化プラークのかなり良好な結果である。
PCSK9阻害剤であるFOURIER試験の臨床成績を評価するための最初の主要試験は、2017年初頭に発表されました。この大規模試験では、CAD患者27,000人以上が登録され、スタチン単独療法よりもエポロチン+ 平均経過観察期間が22か月後、エボロクマブ群の臨床転帰は統計的な観点から有意に改善されたが、わずかな程度であった。 具体的には、心臓発作のリスクは1.5％低下し、侵襲的な医療療法も1.5％、脳卒中のリスクは0.4％低下するリスクが減少しました。 死亡率は有意に減少しなかった。 追跡期間が長くなると臨床的利益の大きさが改善する可能性は高いが、そうした場合の文書化は数年かかるだろう。
PCSK9インヒビターによる副作用
PCSK9阻害剤を用いた臨床試験では、主に注射部位での皮膚反応が主な副作用を呈していましたが、副作用として筋肉痛（ スタチンの筋肉副作用に類似）や神経認知症（特に記憶喪失および記憶障害）。 最初の研究において、この後者の副作用は、PCSK9阻害剤に無作為に割り付けられた患者の約1％において見られた。
認知障害の発生率は低いものの、いくつかの注意喚起語を提起している。 FOURIER試験のサブ研究では、スタチンのみを投与された患者と比較して、エボロクマブとスタチンとの間の認知機能に有意差はなかった。 しかし、長期間にわたってコレステロール値を非常に低いレベルに上昇させると、そのような薬物が使用されていても認知機能低下の危険性が増すかどうかという疑問が残る。 ここでも、この重要な質問に対してより良い対応を取るためには、長期間のフォローアップが必要です。
PCSK9阻害剤の展望
PCSK9阻害剤は、実際には、コレステロールの治療において、そして心血管リスクを低減する上での主要なブレークスルーとなる可能性がある。 しかし、多くの心臓病学者が熱意を示しているにもかかわらず、今は適切な視点に立てておくべきです。
第1に 、これらの新薬の心臓血管のアウトカムは（比較的短期間の研究において）有意に改善されているようであるが、これまでの改善の大きさはあまり大きくない。 これらの薬剤がどのくらいの利益をもたらすかを実際に見るためには、長期的な追跡調査が必要である。
第二に 、すべての現代の「デザイナーズ・ドラッグ」（特定の分子標的のために作られた薬剤）と同様に、PCSK9インヒビターは非常に高価です。 彼らの使用は、少なくとも初期の年には、非常にリスクが高く、 家族性高コレステロール血症の人々のようにスタチンでリスクを実質的に減少させることができない人にほとんど確実に限定されます。
第3に、これらの薬剤はスタチン療法の代替品として話されていますが、今日までの臨床試験ではスタチンに代わってスタチンに加えて使用されていることに注意する必要があります。 したがって、我々は実際に、それらが実行可能なスタチン代替物になるかもしれないかどうか私たちに教えるための臨床データはありません。
第4に 、PCSK9薬の安全性プロファイルはこれまでのところ有望視されているが、未だに疑問が残っている。 特に、長期間にわたり超低レベルにコレステロールを駆動することが、特に認知機能に関して、少なくとも部分的に非生産的であることが判明するかどうかに関して、重要である。
>出典：
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