感染を予防、撲滅するために必要な複数の戦略
HIVワクチン開発の歴史は 、克服すべきさらなる課題と障害を提示する明らかな「画期的な」突破口を持つ多くの挫折と失望によって特徴付けられています。 しばしば、研究者が前進する一歩のために、予期せぬ障害が1つ、さらには2つのステップでそれらを戻すように見えることがよくあります。
いくつかの点では、まだ実行可能なワクチン候補者がいないことを考えると、公正な評価です。
一方、科学者たちは、実際には、HIV感染の複雑なダイナミクスとそのような感染に対する身体の反応についてより深い洞察を得て、近年大きく飛躍しました。 だからこそ、これらの進歩は、今後15年間でワクチンが可能であると信じている（そのうち、ノーベル賞受賞者とHIV共同発見者FrançoiseBarré-Sinoussi ）。
このようなワクチンが手頃で安全で、管理しやすく、世界中の人に配布することができるかどうかはまだ分かりません。 しかし、われわれが確かに知っていることは、そのような候補者が概念実証段階を超えて進展するならば、いくつかの重要な障壁を解決する必要があるということです。
HIVがワクチンの取り組みを妨げる3つの方法
最も基本的な観点から、HIVワクチンを開発する努力は、ウイルス自体の遺伝的多様性によって妨げられてきた。 HIVの複製サイクルは高速である（24時間を少し超える）だけでなく、頻繁な間違いが起こりやすく、ウイルスが人から人へと渡されるときに新たな系統に組み換えられる突然変異したコピーを生成する。
従来のワクチンが限られた数のウイルス株に対してしか防御できない場合、60種以上の優性株および多数の組換え株を根絶することができる単一のワクチンを開発することは、より困難になる。
第二に、HIVと戦うためには、免疫システムからの堅牢な応答が必要であり、これが再びシステムが失敗するところです。
伝統的に、 CD4 T細胞と呼ばれる特殊化された白血球は、感染部位にシグナル伝達キラー細胞によって応答を開始する。 皮肉なことに、これらは感染のためにHIVが標的とする細胞です。 そうすることによって、HIVは体系的に枯渇し、最終的には免疫疲労と呼ばれる防御の崩壊を招くため、身体を防御する能力を奪います。
最後に、HIVの撲滅は、体の免疫防御から隠れるウイルスの能力によって阻止されます。 感染後すぐに、他のHIVが血流中で自由に循環している間に、ウイルスの部分集合（ プロウイルスと呼ばれる）は、 潜在的な貯留槽と呼ばれる隠れた細胞保護区に包埋される。 これらの細胞の中に入ると、HIVは検出から遮蔽される。 宿主細胞を感染させ殺す代わりに、潜在的なHIVは、その遺伝物質を損なわずに宿主と単に分裂するだけである。 これは、たとえ自由循環HIVが根絶されたとしても、反応して新たに感染を開始する可能性のある「隠された」ウイルスであることを意味します。
克服する障壁
近年、これらの障害を克服するには多方向の戦略が必要であり、滅菌ワクチンの開発に必要な目標を単一のアプローチで達成することは難しいことが明らかになりました。
したがって、この戦略の主要な要素は、
- 多数の遺伝的HIV株を中和する方法
- 保護に必要な適切な免疫応答を誘導する方法
- 免疫システムの完全性を維持する方法
- 潜在的なウイルスをクリアして殺す方法
これらの提案された戦略の多くは、有効性と成功のレベルが様々であり、次のように概ね定義できます。
「広く中和する」免疫応答の刺激
HIVとともに生きる人々の中には、 エリートコントローラー（EC）と呼ばれる個人のサブセットがあり、 HIVに自然に抵抗するように見えます。
近年、科学者たちは、この天然の保護的応答に与えると考えられる特定の遺伝子変異を同定し始めています。 その中には、 広く中和抗体（またはbNAb）として知られている特殊な防御タンパク質のサブセットがあります。
抗体は特定の病原体（病原体）に対して体を守る。 大部分は非中和抗体であり、1つまたは複数の病原体タイプのみを殺すことを意味する。 対照的に、bNAbは広範囲のHIV変異体を90％まで殺す能力を有しており、それによってウイルスの感染能力が制限される。
今日まで、科学者は、防御とみなされる可能性のあるレベルへのbNAb応答を誘導する効果的な手段をまだ特定しておらず、このような対応には数カ月または数年かかることがあります。 事態をさらに複雑にするという事実は、これらのbNAbの刺激が有害であるかどうかはまだわかりません - 身体の細胞に対して作用し、処置が恩恵を受ける可能性を否定するかどうか。
そのように言われて、確立されたHIV感染者にbNAbを直接接種することに多くの焦点が置かれている。 3BNC117として知られているこのようなbNAbの1つは、新しい細胞の感染を阻止するだけでなく、HIV感染細胞をも除去するように見える。 そのようなアプローチは、ウイルスに既に感染している人々のための療法に対する代替的または補完的なアプローチをいつか可能にするかもしれない。
免疫完全性の維持または回復
たとえ科学者がbnAbの産生を効果的に誘導することができたとしても、頑強な免疫応答を必要とする可能性が高い。 これは、HIV自体が「ヘルパー」CD4 T細胞を能動的に死滅させることによって免疫枯渇を引き起こすので、大きな課題と考えられている。
さらに、身体が免疫疲労として知られるものを経験するにつれて、いわゆる「キラー」CD8 T細胞でHIVと戦う体の能力は徐々に低下する。 慢性感染時には、免疫系が過度に刺激されず（自己免疫疾患を引き起こす）、過小評価されない（病原体が妨害されない）ことを確実にするように、絶えず自己調節する。
特に、長期HIV感染時には、CD4細胞が徐々に拭き取られ、体が病原体を同定する能力が低下する（癌患者と同様の状況）ため、不活性化が起こる可能性がある。 これが起こると、免疫システムは不注意に適切な応答に「ブレーキをかける」ため、自己防御能力はますます低くなります。
エモリー大学の科学者は、「ブレーキを解除してCD8 T細胞の生産を活性化させることができるかもしれないイピリムマブと呼ばれるクローン化抗体の使用を検討し始めている。
現在、霊長類臨床試験でより熱心に受け入れられている研究の1つは、 CMVと呼ばれる一般的なヘルペスウイルスの障害を受けた「シェル」を使用して、SIV（霊長類のHIV） 。 被験体に遺伝子改変CMVを接種すると、体はCD8 T細胞の産生を加速してSIVであると信じているものと戦うために「模擬」感染に反応した。
CMVモデルを特に魅力的にするのは、ヘルペスウィルスが冷たいウィルスのように体から排除されず、繰り返し複製されるという事実です。 これが長期的な免疫防御をもたらすかどうかはまだ決定されていませんが、説得力のある証明が得られます。
潜在HIVの清算と殺害
HIVワクチンを開発する上での最大の障害の1つは、ウイルスが潜在的なリザーバーを確立して免疫検出を回避できるスピードです。 これは、感染部位からリンパ節まで迅速に移動するアナルセックス伝達の場合には、他のタイプの性的または非性的伝達において最大4日間まで速やかに起こると考えられている。
現在までに、我々は、感染の可能性があると信じられている人でウイルスのリバウンド （すなわち、ウイルスのリターン）を起こす可能性があるか、またはそれらのリザーバがどれほど広範囲または大規模であろうとも完全には確信していない。
最も積極的な研究のいくつかは、潜在HIVを隠すことができる刺激剤を使用するいわゆる「キック殺し」戦略を伴い、新たに暴露されたウイルスを「殺す」二次代理人または戦略を可能にする。
これに関して、科学者は、伝統的にてんかんおよび気分障害を治療するために使用されているHDAC阻害剤と呼ばれる薬剤を使用していくらかの成功を収めてきた。 研究により、新しいHDAC薬は休眠性ウイルスを「目覚めさせる」ことができることが示されているが、そのリザーバーをクリアすることはできず、さらにはそのサイズを縮小することもできない。 現在、HDACと他の新規薬剤（ PEP005 、日光関連皮膚癌の治療に使用される薬剤を含む）の併用により、 希望が固まっています。
しかし、より問題になるのは、HDAC阻害剤が潜在的に毒性を引き起こし、免疫応答の抑制を引き起こす可能性があるという事実である。 その結果、科学者たちはTLAアゴニストと呼ばれる薬物のクラスを探しています。TLAアゴニストは、ウィルスを隠すのではなく免疫反応を促すようです。 初期の霊長類研究は潜在的貯留層の測定可能な減少だけでなく、CD8「キラー」細胞活性化の有意な増加と共に有望であった。
>出典：
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