肺癌におけるEML4-ALKとCryzotinibの役割
あなたの医師が、ALKの再編成またはALK陽性の肺がんを持っていると言われた場合、あなたは通訳なしで外国語を話す国にいるように感じるかもしれません。 ALKとは何か、ALKの再編成の仕方、そしてALK陽性の肺がんの治療法について教えてください。
ALK突然変異の定義
ALK転位は、肺癌細胞のような癌細胞で起こり得る遺伝子の異常である。
クイックレビューとして、遺伝子はDNAの染色体の一部で、私たちの目の色や髪の色などをコードしています。 それらはまた、私たちの体を円滑に動かすプロセスを実行するタンパク質をコードする青写真でもあり、細胞を分裂させ成長させるものでもあります。
癌細胞は、がん細胞になる過程で遺伝子の変化（遺伝子の変化）を受けた細胞です。 人間と同様、すべての癌は異なり、異なる変異と遺伝的変化を持っています。 これらの突然変異遺伝子は、異常なタンパク質をコードし、異常な機能を果たします（癌の増殖を促進するなど）。
2007年に発見されたALK突然変異は、ALK（未分化リンパ腫キナーゼ）と呼ばれる遺伝子の突然変異です。この突然変異は、実際には遺伝子再構成 - ALKとEML4（echinoderm microtubule-associated proteinこのような異常な遺伝子（融合遺伝子）は、チロシンキナーゼと呼ばれる異常なタンパク質をコードする（多くのタイプのチロシンキナーゼがある）。
チロシンキナーゼは化学的メッセンジャーとして作用する酵素（タンパク質）であり、シグナルを細胞増殖センターに送り、細胞を分裂させて増殖させる。 簡単に言うと、チロシンキナーゼは、癌の成長を「促進する」か、または指示する（EML4-ALK融合遺伝子などの突然変異は、「ドライバー突然変異」として知られている）
この発見のエキサイティングな部分は、チロシンキナーゼ（この場合、融合タンパク質EML4-ALK）を遮断し、細胞に伝えるシグナルを遮断することによって癌の増殖を阻害する薬剤であるチロシンキナーゼ阻害剤で治療できる癌分割する。 癌の「オン・オフ」スイッチを本質的に制御することにより、これらの薬剤は、ALK変異を有するがんで暮らす一部の人々の生活を改善している。
一部の人々は、 EGFR変異と呼ばれる非小細胞肺癌を有する一部の人々に見られる別の突然変異に精通している 。 この突然変異はまた、異常なチロシンキナーゼタンパク質の形成をもたらし、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤タルセバ（エルロチニブ）は、この突然変異に対して陽性の腫瘍を有する肺癌を有する多くの人々の寿命を延ばす。
以下の記事では、がん細胞における突然変異の役割について詳しく説明しています。
ALK陽性肺がんとは何ですか？
ALK陽性肺癌とは、ALK変異（EML4-ALK融合遺伝子）陽性である肺癌を有する人を指す。この変異は、 非小細胞肺癌の 3〜5％に存在する。 一見すると少数のように聞こえるかもしれませんが、米国では毎年肺癌と診断された多数の人（2017年には20万人を超えると推定されます）を考えると、その数は実際にはかなり大きいです。
ALK再編成は肺がんのみに見られますか？
このEML4-ALK融合遺伝子は、神経芽細胞腫および未分化大細胞リンパ腫を有する一部の人々にも見られる。
がん患者の突然変異の明確化
EML4-ALK融合遺伝子は、乳癌（および他のいくつかの癌）を有する一部の人々のBRCA1およびBRCA2変異のような遺伝的変異ではないことが、注意すべき点である。EML4陽性肺癌-ALK融合遺伝子は、この突然変異を有する細胞では産生されず、この突然変異を両親から得ようとしなかった。 代わりに、これはがん発達の一部としていくつかの癌細胞で発症する獲得された突然変異である。
診断
ALK突然変異は、腫瘍のサンプルの分子プロファイリングによって診断される 。 この検査を行う上で、 肺生検または肺癌手術のいずれかからの組織の適切な供給が得られることが重要です。 研究者はまた、遺伝子検査が行われる前にALK突然変異が存在するかどうかを決定する方法を検討しているか、遺伝子検査の代わりになる可能性がある。 ALK突然変異が存在する可能性があることを示唆するいくつかのものには、
- 血液検査 - CEA（癌胎児性抗原）と呼ばれる検査は、ALK変異を有する人々において陰性である傾向がある。
- 放射線学 - ある研究では、ALK陽性の腫瘍は堅実に見え、磨かれたガラス外観と呼ばれるものはなかった。 対照的に、突然変異のない者の50％は、磨かれたガラス外観の放射線学研究を行った。
しかし、現時点では、分子プロファイリング（遺伝子検査）は最良の検査のままであり、ケアの基準です。
誰がALK突然変異を有する可能性が高いか？
肺癌に存在する変異の種類は、肺癌の種類によって異なる。 EML4-ALK融合遺伝子は、 肺腺癌と呼ばれる非小細胞肺癌のタイプの人々においてはるかに一般的である 。 それはまれなケースでは、肺の扁平上皮細胞癌 （別の非小細胞肺癌）および小細胞肺癌を有する人々にALKが認められているということです。
また、ALK融合遺伝子を有する可能性がより高い特定の人々もいる。 これには、 より若い患者、一度も喫煙していない（またはほとんど喫煙していない）人、女性、東アジアの人が含まれます。 最近の研究では、40歳未満の患者はEML4-ALK融合遺伝子陽性と判定された（肺癌の全年齢の3〜5％）。
ALK突然変異（再編成）の対象は誰ですか？
いくつかの組織が協力して、ALK突然変異の検査対象となる患者のガイドラインを作成しました。 合意は、進行性腺癌を有する全ての患者が、性別、喫煙歴、他の危険因子、および人種にかかわらず、ALKおよびEGFR変異の両方について試験されるべきであるということであった。
1つの限界は、いくつかの腫瘍が肺癌の異なる型であると思われる領域を有することである。 例えば、生検のある部分の組織は腺癌のように見え、生検試料の別の部分の組織は小細胞肺癌のように見える。
医師がこれらのガイドラインを作成することがあるいくつかの例外があります。 例えば、肺癌の種類が腺癌ではないように見えても、喫煙をしていない人には、検査が推奨されるかもしれません。 これらのガイドラインは、これらの突然変異についてより多くのことが学ばれるにつれて変化し、他の突然変異が発見され、その後の治療法が開発される。
ALK陽性肺癌はどのように治療されますか？
2007年に肺がんのALK転位が発見されたにもかかわらず、この変異を有する（および転移性肺がんもある）人々の治療（現在は4回）は、FDAによってすでに承認されています。 このFDAの承認は、過去数十年間に生存率を有意に上昇させていない肺がん治療の背景の中で、刺激的である。
承認された最初の投薬について話をしてから、今ALK再編成を受けた患者に承認されている追加の投薬について述べてみましょう
どのように機能するのですか？ 投薬 - ザルコリ（crizotinib）はチロシンキナーゼの阻害剤です。 この場合、Xalkoriは肺癌細胞の表面上のチロシンキナーゼ受容体に結合し、異常なALKタンパク質を阻害する。 これを理解するためのより簡単な方法は、チロシンキナーゼ受容体をロックと考え、チロシンキナーゼタンパク質（異常な遺伝子によって作られる）を鍵と考えることです。 ALK突然変異を持つ人には、異常なキーがあります。 キーが「挿入」されると、信号が成長センターに送られ、細胞は停止せずに分裂する。 Xalkoriのような薬は、鍵穴を塞いで動作します。あなたの正面玄関の鍵穴にコンクリートを充填した場合のようなものです。 キー（異常なタンパク質）はロックに入ることができないので（レセプターと結合する）、細胞が分裂して増殖するシグナルは制御ステーションに到達せず、細胞分裂（腫瘍の増殖）は停止する。
どれくらいうまくいくのですか？ 研究によると、Xalkoriによる治療は、7~10ヶ月間の無増悪生存期間中央値をもたらすことが分かった。 おおよそ50〜60％の奏功率があります。 これは、他のいくつかの癌の治療と比較して、特に顕著ではないかもしれませんが、これらの研究の人々が以前の化学療法をすでに受けて失敗しており、さらに従来の化学療法に対する予想される奏効率は平均で約10％約3ヶ月間の無増悪生存期間。
Xalkoriによる奏効率は標準的な化学療法よりも優れていますが、Xalkoriが全生存期間を延長させるという研究はありません。 しかし、生存は重要ですが、生活の質も重要です。 がんの進行を遅らせることは、がんに関連する症状を軽減する可能性が高く、実際に、Xalkoriで治療された患者は、肺がんに関連した症状（ 息切れ 、胸痛、疲労）が少ないことがあります。この研究の人々は、その症状が進行すると「クロスオーバー」して他の治療法を使用することが許可されていたため、 生存率が高かった。 より多くの人々が化学療法をやめ、クリゾチニブに切り替えました。
Xalkoriが承認されて以来、ALK陽性肺癌の治療薬として承認されています。 これらには、
- ジカディア（ceritinib）
- Alectinib（alencensa）
さらに、ALK陽性肺癌Alunbrig（brigatnib）に対処するための新薬が2017年4月28日に承認されました。
現時点では、アリゾニブはクリゾチニブ（25.7ヵ月対10.4ヵ月）よりも無増悪生存期間が長く、副作用が少ないと考えられています。 それは、これらの薬剤のどれがあなたのために最もよく働く可能性が高いかについて腫瘍専門医に話すことが重要であると言いました。
チロシンキナーゼ阻害剤は肺がんの治療法ではなく、糖尿病治療薬と同様に腫瘍を「チェックしておく」ことができますが、治癒しないことに注意してください。 将来、特定の変異を有する特定の型の肺癌は、糖尿病などの他の慢性疾患と同様に治療されることが期待されています。
抵抗
残念ながら、半数以上の人々が治療にうまく反応するにもかかわらず、抵抗はほとんどの場合時間が経つにつれて発達し、薬は有効性を失います。 抵抗を抱く人々のために、まだ選択肢があります。 アルジニブは、クリゾチニブ耐性のALK陽性肺癌患者のために2013年に突破口を与えられました。 2014年3月、別の薬剤（Zykadia（ceritinib））がFDAによって画期的な治療を受けました。 Zykadiaへの初期反応率は、Xalkoriの場合と同様であった。 さらに、Xalkoriに抵抗した多くの人々がZykadaに反応しました。 耐性を発症した人々の臨床試験で新薬が研究されており、抵抗性が発達するにつれて将来的にこれらの薬剤で患者を治療することを望む研究者もいる。
さらに、腫瘍はしばしば時間の経過とともに変化する（新しい突然変異を生じる）。 他の治療可能な突然変異（EGFRなど）を標的とする薬剤は、腫瘍が最初にEGFR突然変異に対して陽性でなくても機能することがあります。 近い将来、他の慢性疾患を治療するのとほぼ同じ方法で、少なくともこの亜型の肺癌を治療できることが期待されています。
どの薬がベストですか？
臨床試験は現在進行中で、現在利用可能な4つの薬物のうちのどれが最も有効かを知ることを試みています。 より新しい薬剤（ALK再編成および他の突然変異を伴う）が脳への転移をよりよく治療できることを示すいくつかの証拠がある。 多くの毒素（化学療法や標的療法を含む）が脳内に侵入することを防ぐ密閉された一連の毛細管である血液脳関門の存在により、現在我々が肺癌を治療するために利用できる薬物の多くは脳に対して有効ではありません転移。 たった数回の脳転移を有する患者のために、定位脳放射線治療（SBRT）またはサイバーナイフはこれらを治療するための選択肢を提供しているが、将来的には、これらの治療にも効果的な医薬品を提供する。
ビタミンEサプリメントについての注意
私たちは、がん専門医に話を聞かせることなく、がん治療中にサプリメントを服用することについて常に注意を払います。これはクリゾチニブ（および他の標的療法も可能です）にとって重要です。 2018年にα-トコフェロールと呼ばれるビタミンEの成分がクリゾチニブの治療に著しい障害を与えることが判明しました。 ビタミンE（または少なくともこの成分）は、クリゾチニブの活性を減弱させ、またクリゾチニブによる癌細胞死を抑制した。 α-トコフェロールの場合にのみ当てはまり、γ-トコフェロールなどの他のビタミンE成分には当てはまりませんでした。 つまり、多くのビタミンEサプリメントやビタミンEを含む他のビタミンサプリメントは、しばしばα-トコフェロールを主成分としています。
治療の副作用
癌のための多くの治療法と同様に、Xalkoriなどの薬は副作用があります。 ありがたいことに、これらの多くは、伝統的な化学療法中に人々が経験するものよりずっと軽い。 Xalkoriの人々が経験する最も一般的な症状には、視覚障害、下痢、悪心、息切れ、および異常な肝機能検査が含まれる。 希少ではあるが重篤な副作用は、間質性肺疾患の発症であり、これは致死的でありうる。
未来
ALK融合遺伝子は、肺癌細胞に存在する多くの変異の1つに過ぎない。 これらがよりよく理解されれば、癌細胞における耐性に対抗するだけでなく、他の異常（ドライバー突然変異）を標的とする新たな標的治療が利用可能になることが期待される。 クリゾチニブに関しては、ALK融合遺伝子を持たないが、他の異常なチロシンキナーゼ遺伝子（ ROS1 再編成など）を有する人々を助けるかもしれないと考えられている。
最終的なコメント
ALKのような突然変異を標的とする医薬品を使用するためには、肺がん患者はその突然変異について検査されなければならない。 進行腺がんの全員を対象とするガイドラインが推奨されていますが、この技術の使用は増加していますが、まだテストが提供されていない人がたくさんあります。
これにはいくつかの理由があります。 1つは、これが非常に急速に変化する医学領域であり、新しい発見のすべての上に医師がいないということです。 質問をする。 少し研究をする（または友人や愛する人にあなたの腫瘍を研究させる）。大量の肺がん患者がいるがんセンターで2番目の意見を聞くことを検討してください。
- 肺がん治療センターを選ぶ方法
- 肺がんで新たに診断された場合の第一歩
- どのようにあなた自身のために癌を擁護する
別の懸念はコストです。 がん細胞の異常を標的とする新しい薬剤は、しばしば急激な値札を伴います。 しかし、利用可能なオプションがあります。 保険に加入していない人には、政府だけでなく民間のプログラムもあります。 保険契約を結んでいる人のために、保険料補助プログラムは費用を負担するのに役立ちます。 いくつかのケースでは、薬剤の製造業者は、費用を抑えて薬剤を供給することができるかもしれない。 そして重要なことに、臨床試験の参加者として 、投薬やオフィス訪問はしばしば無料で提供されます。
最後に、あなたの医療チームからどれほど学んでも、実際にそこにいて、あなたが受け取る可能性のある治療を受けた人からの聴聞会のようなものはありません。 肺がんの人々のためのサポートグループをチェックし、他の誰かがALK突然変異を持っているかどうか尋ねます。 LUNGevityのような組織の中には、腫瘍のタイプと病期が類似している肺癌患者とのマッチングが可能なマッチングサービス（Lungevity LifeLine）があります。
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