EGFR陽性肺癌の管理
EGFR突然変異とは何ですか？それは肺癌でなぜ重要ですか？ これはどのようにテストされ、どのように扱われますか？ 誰が通常EGFR突然変異を持っていますか？あなたの予後に関してはどういう意味ですか？
概要
EGFR陽性肺癌は、EGFR変異が陽性であることを試験する肺癌を指す。 EGFRは、上皮増殖因子受容体（正常細胞の両方の表面上に存在するタンパク質、肺癌細胞などの癌細胞）を表す。
EGFR変異は、肺腺癌（非小細胞肺癌の一形態）の人々に最も一般的であり、非喫煙者の肺癌によく見られ、男性よりも女性においてより一般的である。
EGFRをコードする遺伝子の突然変異は、肺癌を有する人々の中で最も一般的な「実行可能な」突然変異であり、肺癌細胞を直接標的とする治療法が存在する最も一般的な遺伝子変化であることを意味する。 近年、この特定の分子プロファイルを有する肺癌の治療において、著しい進歩がなされている。 2003年にイレッサ（ゲフィチニブ）の承認を受けて、EGFRについての理解がほとんどなくなってから、2016年の肺癌の治療薬として認可された新薬のほぼ半分がこの特定の分子プロファイルに対応しています。
EGFR変異とは何ですか？
EGFR突然変異とは、EGFR（表皮成長因子受容体）タンパク質を作製するための「処方」を有する肺癌細胞のDNA部分に対する突然変異（損傷）を指す。
私たちの細胞のそれぞれの核には私たちのDNAが含まれており、DNAは遺伝子で構成されています。 これらの遺伝子は、私たちの体内で産生されるすべてのタンパク質の青写真として機能します。 言い換えれば、私たちの遺伝子は、身体のすべての構成要素をどのように構築するかを記述する取扱説明書の言葉のようなものです。
これらの遺伝的指示を用いて産生されたタンパク質のいくつかは、細胞の増殖および分裂を調節する過程に関与している。
EGFRを作成するための指示を持つ遺伝子が損傷を受けて変異した場合、それは異常なタンパク質に翻訳される。
この場合、異常な上皮増殖レセプター（EGFR）タンパク質である。 これらの異常なタンパク質は、次に、細胞の成長を調節する際に「異常な」機能を果たす。 この遺伝子を変異させることができるいくつかの異なる方法がある（下記参照）。
EGFRとは何ですか？
私たちの細胞は、表面に多くの抗原（ユニークなタンパク質）を持っています。 EGFR（表皮成長因子受容体）は、正常細胞と同様に癌細胞の表面に見出されるこれらのタンパク質の1つである。 EGFRは軽いスイッチと考えることができる。 成長因子（この場合、チロシンキナーゼ）が細胞の外側のEGFRに結合すると、シグナルが細胞の核に送られ、増殖し分裂することが示されます。
いくつかの癌細胞では、このタンパク質は過剰発現される。 この結果は、スイッチが「オン」のままになっていることに類似しており、そうでなければ停止する必要がある場合でもセルが拡大して分割し続けるように指示します。 このようにして、EGFR突然変異は、「活性化突然変異」と呼ばれることがある。
我々は現在、いくつかの癌細胞においてこのタンパク質を特異的に「標的とする」チロシンキナーゼ阻害剤を利用することができる。
これらの薬物は、細胞の内部に移動するシグナルをブロックし、細胞の増殖は停止する。
リスク要因と普及率
EGFR突然変異は、米国では肺癌患者の約15％に存在しますが、この数は東アジア人の人々の35〜50％に増加します。
これは、肺腺癌と呼ばれる非小細胞肺癌の人々に最も一般的に見られます。 肺がんの約85％が非小細胞肺がんであり、そのうち50％以上が肺腺がんである。
EGFR変異は：
- 女性よりも男性よりも一般的です。 （ 女性の肺がんと男性の肺がんには他にも多くの違いがあります）
- 肺腺癌の人で最も一般的です（しかし、非小細胞肺癌の他のサブタイプを持つ人々に見られます）。
- 決して喫煙者や軽く喫煙した人には見られません。 肺癌の全体の15％がEGFRを発現しているが、非喫煙者の肺癌はこの突然変異を有する可能性が非常に高い。
- 肺がんの若年成人でより一般的です。 （EGFR突然変異は、若年成人の肺癌のおよそ50％に存在する）。
- アジア人、特に東アジア文化遺産の方々によく見られます。
- 白人よりアフリカ系アメリカ人ではあまり一般的ではありません。
遺伝子検査
今は、 非小細胞肺癌（特に肺腺癌）の全員が、肺癌細胞の遺伝的異常の存在を調べるために腫瘍で分子プロファイリング（遺伝子検査）を行っています。
あなたの癌細胞の遺伝子変異について、遺伝子や乳がんに関する話を聞いて混乱することがあります。 遺伝的遺伝子突然変異とは対照的に、あなたが出生時に持ち歩くものとは異なり、分子プロファイリングで見いだされる突然変異は、獲得された遺伝子突然変異（体細胞突然変異）です。これらの突然変異は、出生時には存在しませんが、細胞が癌細胞になる。
癌細胞は多くの変異を有することができるが、そのうち少数のみが癌プロセスに直接関与する。 これらの突然変異は、癌細胞の成長および発達を誘導する異常なタンパク質の産生をもたらす。 これらの異常なタンパク質は、癌の増殖と拡大を「促進」するため、その産生を担う遺伝子変異は「ドライバー突然変異」と呼ばれます。 「運転者突然変異」の全てではなく、一部が、標的とする突然変異または薬物によって標的とされ得るという事実を意味する「実行可能な突然変異」である。
ドライバー突然変異は肺腺癌患者の60％に存在すると推定されており、この数は他の肺癌のドライバー突然変異と同様に、がんの生物学の理解が深まるにつれて大きくなると予想されています。 一般的なドライバー突然変異には、
これらの異常のいくつかについて、標的療法が現在利用可能である。 これらの薬剤は癌細胞を特異的に標的とし、伝統的な化学療法薬 - 急速に成長する細胞をすべて標的とする薬剤よりも副作用が少ないことが多い。
さらに、臨床試験は、他のタイプの突然変異および遺伝的変化ならびに異なるタイプの肺癌のために実施されている。 一般に、人々は通常これらの突然変異の1つ以上を持っていません。 例えば、EGFR突然変異を有する人にとっても、肺癌細胞においてALK再編成またはKRAS突然変異を有する可能性は低い（しかし不可能ではない）。
診断
組織生検
遺伝子検査を行うためには、腫瘍のサンプルを取得する必要があります。 ほとんどの場合、検査には肺生検中に採取した組織のサンプルが必要です。 これは、針生検、気管支鏡検査中、または開放肺生検を介して行うことができる。 時々、肺癌手術中に完全に除去された腫瘍について検査が行われる。
液体生検
2016年6月に、新しい液体生検検査がEGFR突然変異を検出するために承認されました。 より侵襲性の組織生検とは異なり、この検査は簡単な血液検査で行うことができます。 現時点では、これらの検査は依然として治験的であると考えられており、肺癌の診断と治療の指針として単独では使用されていませんが、大いに有望です。 これらのテストでは、EGFR陽性肺癌患者を将来的にリアルタイムでモニタリングするオプションが提供されることが期待されています。 現時点では、我々は、腫瘍がEGFRを標的とする治療に耐性となったことが、肺スキャンで応答しなかった（増殖または拡大し始める）ことを知るだけである。 液体生検は医師に腫瘍が抵抗性になったことを知る機会を与え、今よりも早くより効果的な療法に変わります。
がん細胞の遺伝的変化
肺癌の分子プロファイリングと標的治療法をよりよく理解するためには、いくつかの基本的な遺伝原理を定義することが有用です。 癌細胞で起こりうるいくつかの異なるタイプの遺伝的変化がある。 これらには、
- 突然変異 - 突然変異は遺伝子を構成するDNA配列の変化です。
- 再配列 - 再配列において、DNAの配列は再配列される。
- トランスレーション - これらの変化は、ある染色体上の遺伝子の一部がDNAの異なる領域に再配置されたときに起こります。
- 遺伝子融合 - 「融合」遺伝子は、転座が通常は一緒ではない2つの遺伝子を一緒にする場合に生じる。
- 増幅とは、複数コピーの遺伝子の産生を指し、癌細胞に共通している。
また、異なるタイプの突然変異もある。 これらの中には、単純化すると次のものがあります。
- 点突然変異 - 点突然変異とは、ある塩基が別の塩基に置換された突然変異のことです。
- 削除 - 削除では、遺伝物質の一部が遺伝子から失われたり削除されたりします
- 挿入 - 挿入において、遺伝子の一部が遺伝子に付加される。
タイプ
EGFR突然変異は、単一の遺伝子異常を指すものではない。 むしろ、突然変異のタイプ（上記のような）および遺伝子における突然変異の位置の両方において変化する多くの異なるタイプのEGFR突然変異が存在する。 言い換えれば、EGFRが遺伝的に変化する多くの方法がある
EGFRの突然変異は、エキソン18〜21の異なる位置で起こり得る。 最も一般的な EGFR突然変異（約90％）は、エキソン19欠失（遺伝物質の欠損）またはエクソン21 L858点突然変異のいずれかである。 （以下のT790変異を参照してください。
処理
EGFR陽性肺腺癌を治療するために現在利用可能な3つのFDA承認医薬、ならびに扁平上皮癌およびEGFR陽性耐性肺癌に対するものがある。 これらの薬物は、チロシンキナーゼ阻害剤と呼ばれる。 それらは、EGFRタンパク質の活性をブロックする。
肺腺癌の承認された投薬には、
- タルセバ（エルロチニブ）
- ギトリフリフ（afatinib）
- イレッサ（ゲフィチニブ）
T790突然変異の承認された薬は以下を含む：
- タグリソ（オシメルチニブ）
これらの薬剤の「世代」に関する腫瘍専門医の話が聞こえるかもしれません。 Tarcevaは第1世代のEGFR阻害剤で、Gilotrifは第2世代、Tagrissoは第3世代のEGFR阻害剤です。
肺腺癌のEGFR阻害剤
EGFR陽性肺腺癌の3つの薬剤が第一選択肢で利用可能であるため、医師はこれらのチロシンキナーゼ阻害剤のどれがあなたの特定の癌に最も適しているかをどのように選択するのですか？
特定のEGFR阻害剤の選択は、腫瘍医の選好（および所在地）に大きく依存します。若干の違いがあります。 イレッサは、副作用が最も少ないという評判を持っており、他の主要な薬物療法の状態や高齢者の第一選択と考えられます。 対照的に、Gilotrifは多少の副作用（特に口内炎）があるかもしれませんが、全体的な生存期間の延長もあります。 Gilotrifはまた、エキソン19遺伝子の欠損を持つ人々のために少し良く機能するかもしれません。 しかし、がん専門医があなたの特定の癌で考慮したい他の多くの要因があります。
EGFRおよび肺の扁平上皮癌
EGFR経路は、EGFR突然変異を有さない肺の扁平上皮細胞癌を有するが、異なるメカニズムによって標的とされ得る。
これらの癌を引き起こすEGFR突然変異の代わりに、増殖は代わりにEGFR増幅に関連する。 また、 抗EGFR抗体は、チロシンキナーゼ阻害剤を使用してEGFR変異を標的化する代わりに、EGFR変異を有さない癌の細胞外のEGFRに結合してシグナル伝達経路を遮断する薬剤のクラスである。
Portrazza（necitumumab）は、前治療を受けていない肺の進行性扁平上皮癌患者のための化学療法とともに2015年に承認されました。 Portrazzaは、EGFRの活性を遮断するモノクローナル抗体 （人工抗体）です。 Erbitux（セツキシマブ）およびVectibix（パニツムマブ）などの抗EGFR抗体治療薬は他の癌でも使用されています。
上記の腺癌に使用される薬物とは異なり、経口EGFR治療薬Portrazzaは静脈内投与される。
治療への抵抗
残念ながら、肺癌は最初はチロシンキナーゼ阻害剤に非常によく反応するかもしれませんが、ほとんどの場合、それらはほとんど常に時間とともに抵抗性になります。 しかし、耐性が発達するまでの時間は大きく変わることがあります。 治療の開始から抵抗性の発症までの中央値は9ヶ月から13ヶ月であるが、これらの薬剤は何年にもわたって有効である。
現時点では、我々は通常、腫瘍が再び増殖し始めるかまたは広がるようになると抵抗性になったことを知る。 再発生検、それに続く分子プロファイリングは、しばしばその時点で行われる。 上記のように、液体生検は、将来腫瘍が耐性になる時期を決定する方法になることが期待されています。
耐性EGFR陽性肺癌の治療
いくつかの異なるタイプのEGFR突然変異があるのと同様に、癌が耐性になることができるいくつかのメカニズムが存在する。 癌細胞は常に変化しており、しばしばそれらが使用されている薬物に耐性になる突然変異を発生させる。
およそ半分の人で、2番目の突然変異、すなわちEGFR T790と呼ばれるエクソン20の欠失が発生します。 この突然変異は、第1および第2のチロシンキナーゼ阻害剤（タルセバなど）が結合するEGFRの領域に影響を及ぼし、上記の3つの薬物（Tarceva、GilotrifおよびIressa）をすべて無効にする。 転移性EGFR T790突然変異陽性非小細胞肺癌の患者には、薬剤タグリソまたはAZD9291（オシメルチニブ）が承認されました。 しかし、第一世代の薬剤で抵抗性が発達するのと同様に、獲得した抵抗性も第三世代のチロシンキナーゼ阻害剤に発展する可能性があります。 うまくいけば、薬物は抵抗性腫瘍のために開発され続けているので、多くの人々が慢性疾患の一形態として肺癌に罹患することができます。
転移のブラジャーへのリンク
残念なことに、血液脳関門（脳内の毛細血管を結んでいるしっかりとしたニット細胞の領域）の存在により、これらの薬物療法の多くは脳に移動した癌細胞に到達することができません。 血液脳関門は、毒素が脳に到達する能力を制限するように設計されていますが、残念なことに、化学療法と標的療法が脳に到達することを妨げることがよくあります。 肺癌は脳に拡散する傾向があるので、これは脳転移を有する肺癌患者にとって重大な問題であった。
現在臨床試験中の1つの薬剤AZD3759は血液脳関門を貫通するように設計されており、EGFR突然変異陽性の肺がん患者にもこの薬剤または他の患者が脳転移または軟口蓋疾患を有することが期待されています。
治療副作用
約80％の人々に存在するチロシンキナーゼ阻害剤の最も一般的な副作用は皮膚発疹です。 あまり頻繁に下痢が起こることもあります。
タルセバ（erlotinib）の皮膚発疹 （および他のチロシンキナーゼ阻害剤の発疹）は顔面、上胸部、背中に発生するにきびに似ています。 発疹の局面によれば、白頭が存在しなければ、局所的コルチコステロイドクリーム（例えば、ヒドロコルチゾンクリーム）が使用される。 白い頭があり、発疹が感染しているように見える場合は、経口抗生物質が使用されます。 いくつかの時間は、薬の用量を減らす必要があります。
臨床試験
先に述べたように、肺がんによる遺伝的変化の同定と、これらの変化を治療するための標的療法の両方において、著しい進歩が見られた。 現在、EGFR突然変異陽性肺癌を治療するための他の薬物療法、および癌細胞における他の分子変化の治療を検討している多くの臨床試験が現在行われている。
国立がん研究所によれば、肺癌患者は臨床試験に参加することを検討すべきである。 現在使用されている医薬品の多くは、ほんの少し前の臨床試験の一部としてのみ利用可能でした。 肺癌組織のいくつかは、肺癌患者のための肺癌臨床試験マッチングサービスを形成するために協力してきました。 この無料サービスを通じて、臨床医は特定の肺がんを世界のどこでも行われている臨床試験に対応させることができます。
サポートと対処
最近肺がんと診断された場合、あなたはできることの中で最良のことの一つをやっています。あなたのがんについて学ぶ時間を取ってください。 ここでは、 良い癌情報をオンラインで見つける方法と 、 新たに診断されたときに取る最初のステップのいくつかのヒントを紹介します 。
あなたのがんについて学ぶことに加えて、がん患者として自分自身を擁護する方法を学ぶことは、多くの人に影響を与えています 。 白い肺がんリボンよりもピンクリボンに慣れているかもしれませんが、肺がんサポートコミュニティは強く、強くなっています。 多くの人々は、「そこにいた」人からの支援を見つける方法としてだけでなく、最新の研究を続ける方法として、これらの支援グループとコミュニティに関わることが役立つことを発見しました。
肺がんの治療効果と生存率は改善しており、多くの希望があります。 2011年から2015年の間に承認された新たな治療法は、2015年以前の40年間よりも多くありました。それでも、がんはスプリントではなくマラソンです。 がんに対処している場合は、家族や友人に手を差し伸べて助けてもらいましょう。 がんの積極的な態度を保つことは時々役立ちますが、あなたが完全に開かれ、あなたのあまりにも肯定的で恐ろしい気持ちを表現できる親しい友人がいくつかいることを確認してください。 あなたが診断されたあなたの愛する人であれば、がんで本当に生きたいと思っていることを考えてみてください。
ソース：
Greenhalgh、J.、Dwan、K.、Boland、A。 進行した上皮成長因子受容体（EGFR）突然変異陽性非扁平上皮細胞非小細胞肺癌の初回治療。 システムレビューのコクランデータベース 。 2016.5：CD010383。
Hasegawa、T.、Ando、M.、Maemondo、M.et al。 プラチナダブレット化学療法対第一選択EGFRチロシンキナーゼ阻害剤を受ける活性化表皮成長因子受容体（EGFR）突然変異を有する非小細胞肺癌患者の無進行生存期間における喫煙状態の役割：前向き無作為化試験のメタアナリシス。 腫瘍学者 。 2015. 20（3）：307-15。
Tan、C.、Cho、B.、R. Soo。 表皮成長因子受容体 - 変異型非小細胞肺癌における次世代表皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 肺癌 。 93：59-68を参照のこと。
Tan、D.、Yom、S.、Tsao、M。 EGFR変異陽性非小細胞肺癌の管理を最適化するための肺癌コンセンサス声明の研究に関する国際協会：2016年の地位。 Journal of Thoracic Oncology 。 2016年5月20日（印刷前にEpub）。
バンダービルトがんセンター。 MyCancerGenome.org。 非小細胞肺癌（NSCLC）におけるEGFR。 更新日06/18/15。 https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/